十二指腸副乳頭原発神経内分泌腫瘍の1例

石坂 直毅; 黒岩 雄大; 野竹 剛; 清水 明; 窪田 晃治; 池原 智彦; 林 輝; 安川 紘矢; 小林 聡; 松本 有機; 小林 実喜子; 副島 雄二

doi:10.5833/jjgs.2021.0001

Abstract

症例は56歳の女性で，健康診断で施行した上部消化管内視鏡検査にて十二指腸下行部副乳頭領域に2 cm大の腫瘍を指摘された．腹部CTでは造影早期に濃染する2 cm大の境界明瞭な結節として認められ，膵頭部周囲にリンパ節転移を疑う腫大したリンパ節を認めた．Endoscopic ultrasonography（以下，EUSと略記）では第3層に2 cm弱の辺縁不整な低エコー腫瘤を認めた．EUSガイド下生検で十二指腸原発の神経内分泌腫瘍（neuroendocrine neoplasm；以下，NENと略記）と診断され，膵頭十二指腸切除術を施行した．病理組織学的検査で腫瘍は十二指腸副乳頭粘膜直下および副膵管を囲むように発育しており十二指腸副乳頭原発NENと診断した．膵頭部周囲のリンパ節には転移を認めた．術後経過は良好で，術後22日目に退院となった．十二指腸NENの発生部位は球部や下行部が大半を占め，副乳頭部は2.2%とまれである．また，十二指腸副乳頭NENは腫瘍径が小さくてもリンパ節転移を高率に伴うことが報告されている．今回，副乳頭原発NENの切除例を経験したため報告する．

Translated Abstract

A 56-year-old woman was found to have a tumor of 2 cm in size on the pancreatic side of the descending part of the duodenum on upper gastrointestinal endoscopy. Abdominal CT showed a 2-cm, well-defined nodule with a poor contrast effect, and a swollen lymph node suspected to be due to lymph node metastasis around the head of the pancreas. Endoscopic ultrasonography (EUS) showed a low echo mass with an irregular margin in the third layer. EUS-guided biopsy led to diagnosis of this region as neuroendocrine neoplasm (NEN), and pancreaticoduodenectomy was performed. Histopathological examination revealed that the tumor had grown just below the mucosa of the accessory papilla of the duodenum and surrounded the accessory pancreatic duct, leading to diagnosis of NEN derived from the accessory papilla of the duodenum. Metastasis of NEN to lymph nodes around the head of the pancreas was also diagnosed. The postoperative course was uneventful and the patient was discharged 22 days after the operation. Most duodenal NEN occurs in the bulb and descending region, whereas NEN in the accessory papilla of the duodenum is rare, with an incidence of only 2.2%. However, NEN derived from the accessory papilla has a high risk of lymph node metastasis, even if the tumor diameter is small. We report a case of resection of NEN of the accessory papilla of the duodenum.

はじめに

神経内分泌腫瘍（neuroendocrine neoplasm；以下，NENと略記）は全身に発生する腫瘍であるが，十二指腸副乳頭NENの報告はまれである¹⁾．今回十二指腸副乳頭NENの切除例を経験したため文献的考察を含めて報告する．

症例

患者：56歳，女性

主訴：なし．

既往歴：穿孔性虫垂炎

家族歴：特記事項なし．

現病歴：健康診断で施行した上部消化管内視鏡検査にて十二指腸下行部副乳頭領域に2 cm大の腫瘍を指摘され当科に紹介受診となった．

入院時現症：身長157.5 cm，体重52.0 kg，体温36.7°C，脈拍61回/分，血圧122/99 mmHg．腹部は平坦・軟で右側腹部に手術痕を認めた．

入院時血液検査所見：末梢血検査，生化学検査では異常を認めず，腫瘍マーカーはCEA 1.5 ng/mlと基準範囲内で，ガストリン，グルカゴン，インスリンの上昇は認めなかった．

腹部造影CT所見：十二指腸下行部に造影効果に乏しい境界明瞭な19×15 mmの結節を認めた．また，膵頭部周囲のリンパ節腫脹を認め転移が疑われた．周囲への浸潤や遠隔転移を疑う所見は認めなかった（Fig. 1a～c）．

Fig. 1

Abdominal CT showed a well-defined 19×15 mm nodule with a poor contrast effect in the descending limb of the duodenum (a: axial, b: coronal), and an enlarged lymph node around the head of the pancreas that was suspected to be due to metastasis (c: arrowheads). There were no findings indicating infiltration into the surroundings or metastasis.

腹部MRI所見：十二指腸下行部付近にT1強調像で低信号，T2強調像で高信号，拡散強調像で高信号を呈する結節を認めた．主膵管の拡張は認めなかった．

上部消化管内視鏡検査所見：十二指腸下行部副乳頭領域に発赤，delleを伴う2 cm大の隆起性病変を認めた（Fig. 2）．

Fig. 2

Upper gastrointestinal endoscopy showed a 2-cm prominent lesion with dimple and redness in the accessory papilla region of the descending duodenum.

Endoscopic ultrasonography（以下，EUSと略記）所見：第3層に2 cmの辺縁不整の低エコー腫瘤を認めた．表層に高エコー層の介在があり，第4層との連続性もないことから第3層由来と考えられた．EUSガイド下生検で十二指腸原発のNENと診断された（Fig. 3）．

Fig. 3

Endoscopic ultrasonography showed a low echo mass in the third layer.

以上の所見より，リンパ節転移を伴う十二指腸NENと判断し膵頭十二指腸切除術を施行した．

切除標本肉眼所見：十二指腸副乳頭部に一致して20×17×12 mm大の粘膜下腫瘍を認めた．腫瘍は粘膜下から固有筋層直上まで占居する白色充実性病変で一部黒色のまだら調を呈していた．十二指腸壁外や膵臓への浸潤は認めなかった（Fig. 4a, b）．

Fig. 4

(a) Photograph of the gross resected specimen. A submucosal tumor was observed on the oral side of the Vater papilla (VP). (b) The cross-section shows a well circumscribed 20×17 mm solid tumor surrounded by an edematous layer. There was no invasion outside the duodenal wall.

病理組織学的検査所見：十二指腸粘膜下に腫瘍細胞がリボン状，索状に増殖していた（Fig. 5a）．免疫組織学的に腫瘍細胞はchromogranin A，synaptophysin，NCAMのいずれも陽性を示した．核分裂像は1個/10HPF未満，Ki-67は2.6%でありNEN（G1）の所見であった．腫瘍は十二指腸副乳頭粘膜直下および副膵管を囲むように発育しており，副膵管周囲の筋層を一部破壊するように浸潤していた（Fig. 5b, c）．以上の所見より，十二指腸副乳頭原発NENと診断した．また，膵頭部周囲リンパ節（#17）に転移を認めた（Fig. 5d）．

Fig. 5

Under the duodenal mucosa, tumor cells were growing in a ribbon-like or cord-like manner (a: HE). Tumor cells had infiltrated around the accessory pancreatic duct (APD) (arrow). The muscle layer around the APD was destroyed by tumor infiltration (arrowheads) (b: HE, c: synaptophysin). Lymph node metastases were found in the peripancreatic head lymph nodes (d: HE).

術後経過は良好であり術後22日目に退院となった．現在術後2年10か月が経過し無再発生存中である．

考察

NENは全身に発生する腫瘍であるが，十二指腸副乳頭NENの報告はまれである．消化管に発生するもの（60%）の中では直腸（55.7%）が最も多く，十二指腸（16.7%），胃（15.1%）と続く．十二指腸NENの発生部位は球部，下行部が大半であり副乳頭部は十二指腸NENの中で2.2%とされる¹⁾．医学中央雑誌で1964年1月から2019年12月の期間で「十二指腸副乳頭」，「神経内分泌腫瘍」をキーワードとして検索した結果，副乳頭NENの報告例は自験例も含めて25症例であった（Table 1）^1)～24)．25症例の症状の有無による内訳は記載のある24例のうち心窩部不快感など有症状例が7例（29%），検診や他疾患のフォロー検査にて指摘された無症状例17例（71%）であった．腫瘍径による内訳は10 mm以下が3例（12%），10 mm以上20 mm未満が19例（76%），20 mm以上が3例（12%）であった．また，19例（76%）にリンパ節転移を認めた．この19例はいずれも腫瘍径20 mm以内であり，10 mm以内でも1例にリンパ節転移を認めた．核分裂数，Ki-67指数の記載のある9例のうちWHO分類G2は1例のみでリンパ節転移を認め，残りのNEN G1は8例中5例（63%）にリンパ節転移を認めた．核分裂数，Ki-67指数でグレードが低くてもリンパ節転移を認める可能性があると考えられた．また，同時性肝転移を2例に認め，さらに再発について記載のあった20例のうち1例に肝転移を認めた⁹⁾．同時性・異時性を合わせた肝転移3例のうち，1例はリンパ節転移を認めず，腫瘍径もそれぞれ12 mm～25 mmと，必ずしもリンパ節転移の有無，腫瘍径によらない可能性がある．

Table 1 Reported cases of neuroendocrine tumor at the accessory papilla of the duodenum in Japan

Case	Author	Year	Age	Sex	Chief complaint	Tumor diameter (mm)	Lymph node metastasis	Synchronous liver metastasis	Mitotic count (/10HPF)	Ki-67 index	WHO classification	Recurrence	Prognosis
1	Hurukawa¹⁾	1990	44	Male	Medical Examination	18	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive (18M)
2	Onishi²⁾	1996	43	Male	Medical Examination	25	negative	+	no data	no data	no data	no data	Alive (9M)
3	Matuo³⁾	1998	52	Male	Another disease follow up	12	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive (10M)
4	Sumitomo⁴⁾	2000	71	Female	Nausea	13	positive	none	no data	no data	no data	no data	no data
5	Asai⁵⁾	2002	70	Female	Bloating	15	positive	none	no data	no data	no data	no data	no data
6	Kasa⁶⁾	2002	47	Male	Melena	20	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive (13M)
7	Uemura⁷⁾	2003	47	Male	Medical Examination	14	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive (20M)
8	Sasaki⁸⁾	2005	53	Male	Medical Examination	12	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive (15M)
9	Ushimaru⁹⁾	2008	65	Female	Epigastric pain	15	positive	+	no data	no data	no data	no data	no data
10	Torigoe¹⁰⁾	2008	51	Female	no symptom	15	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive (9M)
11	Kuwakado¹¹⁾	2009	45	Male	Another disease follow up	7	negative	none	no data	no data	no data	none	Alive
12	Takanashi¹²⁾	2010	42	Male	Medical Examination	18	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive (12M)
13	Tamura¹³⁾	2010	70	Male	Another disease follow up	12	positive	none	no data	no data	no data	Liver (4M)	Alive (9M)
14	Sunagawa¹⁴⁾	2010	37	Female	Medical Examination	7	positive	none	0–1	<2	G1	none	Alive (12M)
15	Nakamura¹⁵⁾	2011	40’s	Female	Medical Examination	10	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive
16	Yamada¹⁶⁾	2012	74	Female	Medical Examination	10	negative	none	2	<2	G1	none	Alive (12M)
17	Arai¹⁷⁾	2012	60	Female	Epigastric discomfort	12	positive	none	1	<1	G1	none	Alive
18	Hasebe¹⁸⁾	2012	53	Male	no symptom	13	positive	none	no data	1	G1	no data	no data
19	Miyazaki¹⁹⁾	2012	59	Female	Medical Examination	10	negative	none	no data	no data	no data	no data	no data
20	Fukami²⁰⁾	2013	71	Male	Another disease follow up	12	positive	none	no data	2	G1	no data	no data
21	Sakata²¹⁾	2013	71	Male	Epigastric discomfort	20	positive	none	no data	no data	no data	none	Alive
22	Sasaki²²⁾	2014	60	Male	Epigastric pain, Diarrhea	5	negative	none	<1	no data	G1	none	Alive (40M)
23	Matsubayashi²³⁾	2017	71	Male	Medical Examination	18	negative	none	no data	1.1	G1	none	Alive (67M)
24	Fujinuma²⁴⁾	2018	74	Male	Anemia	13	positive	none	4	1.7	G2	none	Alive (42M)
25	Our case		55	Female	Medical Examination	12	positive	none	1	2.6	G1	none	Alive (34M)

十二指腸副乳頭NENの特徴は上記のように有症状の症例は少なく，検診などで偶然発見されることが多い．本症例でも症状はなく健康診断での上部消化管内視鏡検査にて発見されたものであった．また，腫瘍径10 mm以上の主乳頭NENのリンパ節転移率は38.0%（19/50）である¹⁾のに対して，副乳頭NENのリンパ節転移率は76%と高率であり，副乳頭NENは主乳頭NENよりもリンパ節転移を生じやすい傾向が示されている¹⁾．副乳頭原発のNENは低悪性度で緩徐な発育を示すが小型なうちから浸潤能や転移能を有すると報告されている²⁵⁾．これらの理由として副乳頭部は固有筋層やOddi筋のようなbarrier機構を欠くためと推察されている²⁶⁾．

上述のように副乳頭NENは小型なうちから浸潤能を有するため早期発見が重要であるが，そのためには上部消化管内視鏡検査での十二指腸下行部までの慎重な観察が重要である¹⁾．

石川²⁷⁾は128例の剖検例で「副乳頭の平均的な位置はVater乳頭の口側24.4 mmであった．」と報告している．太田ら²⁸⁾は「副乳頭は基本的には十二指腸固有筋層を貫通してきた副膵管と膵組織およびこれらを取り巻く線維性組織で構成されており，この結合組織内には十二指腸固有筋層から派生した平滑筋線維束がみられること」と報告している．つまり肉眼的にVater乳頭の口側24 mmの位置で，病理学的に平滑筋線維や，膵管に相当する腺構造を認め，画像所見でも矛盾がなければ十二指腸副乳頭原発のNENと判断できると考えられる．本症例でも病理組織学的に，病変の中心に副膵管と考えられる十二指腸筋層を貫く膵管構造を認め，その周囲を取り巻く筋層を破壊するように腫瘍の浸潤を認めたため副膵管原発NENと診断した．

本症例では術前に診断目的にendoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration（以下，EUS-FNAと略記）を施行している．乳頭部腫瘍に対するFNAは，膵炎などの合併症も起こりうる．治療方針が変わらないのであれば必要な検査ではなく，むしろリスクとなる．しかし，十二指腸副乳頭部に生じる腫瘍はまれであること，造影CTで早期濃染は示しておらず，画像的にNENとして特徴的な所見に乏しかったことや，治療方針を選択するうえでの組織学的診断が必要であったことから，本症例ではEUS-FNAを施行した．その結果，NENとの診断に至り手術を行う方針とした．

膵・消化管神経内分泌腫瘍（NEN）診療ガイドライン²⁹⁾では乳頭部NET に対する標準術式は膵頭十二指腸切除術であるが腫瘍径によっては局所切除でも安全性と根治性を備えているという報告もあり，特にリンパ節転移の確率の低い1 cm未満の腫瘍に対しては進展度評価を詳細に行ったうえで縮小手術や内視鏡治療を選択してもよいとある．実際，乳頭部領域の良性腫瘍に対して，経十二指腸的乳頭切除術の有用性に関する報告もなされている³⁰⁾．しかし，上述のように副乳頭NENは腫瘍径10 mm未満でもリンパ節転移を有する症例もある．十二指腸下行部乳頭部頭側の副乳頭領域に認めた粘膜下腫瘍，特に神経内分泌腫瘍を強く疑う症例に関しては，腫瘍径によって安易に縮小手術を選択せず，系統的なリンパ節郭清を考慮すべきと考えられた．膵頭十二指腸切除術に対する内視鏡外科手術は，2016年より郭清の必要ない腫瘍に対し腹腔鏡下膵頭十二指腸切除術が保険収載された．2020年には郭清を必要とする悪性腫瘍も含めた腫瘍に対し，腹腔鏡下膵頭十二指腸切除術やロボット支援下膵頭十二指腸切除術が保険収載された．現在はロボット支援下膵頭十二指腸切除術を保険適応で行うための基準を満たす施設は少ないが，今後は内視鏡技術の進歩とともに増えてくることが考えられる．本症例のような郭清は要するものの低悪性度と考えられる腫瘍については，今後良い適応になるかもしれない．

今回，我々は十二指腸副乳頭NENを経験した．腫瘍径やWHO分類にかかわらずリンパ節転移を認めることがあり早期の診断と適切な治療が重要であると考えられた．

なお，本論文の要旨は第81回臨床外科学会総会（2019年11月，高知）にて発表した．

利益相反：なし

文献

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