抄録
遺伝学的解析から、細胞内のp53が非ストレス存在下で不活性な状態で維持される為には、MDM2およびMDMXの存在が必須である事は明らかとなっている。また、放射線照射などによって生じたDNA損傷に応答して、MDM2とMDMXの不安定化が誘導され、その不安定化がp53の活性化に重要な役割を果たしている事も明らかである。このような結果から、MDM2とMDMXがp53の活性制御において重要な役割を果たしている事は明らかであるが、その分子メカニズム、また、これらの因子がどのように相互作用してp53を制御しているか、その詳細な分子機構は明らかにされていない。その分子機構を解明するにあたって、我々はMDM2、MDMX、p53を用いた様々なキメラタンパク質を使って、MDM2とMDMXが細胞内でヘテロ複合体を形成して機能している事、そしてこのMDM2/MDMXヘテロ複合体がp53に対してMDM2単独よりも高いユビキチン化能を有する事を示してきた。更に、細胞内でMDM2とMDMXの結合阻害を誘導すると、p53の安定化及び活性化が観察された事から、そのヘテロ複合体形成の重要性が明らかとなった。我々は、MDM2/MDMX複合体によるp53制御の分子機構及び放射線などのストレスに対する応答機構を詳細に解析する事を目的として、試験管内におけるp53、MDM2、MDMXのユビキチン化システムの再構成系の確立を試みている。ここで、この再構成系から得られたMDM2/MDMXヘテロ複合体によるp53制御の分子機構について新しい知見を報告する。
