抗酸菌の薬剤耐性獲得機構及び組換えBCGワクチンを用いた細胞内寄生性病原体の感染予防に関する基礎的研究

抄録

私は, 結核菌が薬剤耐性を獲得する生化学的機構を解明するための研究を行い次ぎのような結論を得た。患者由来の多剤耐性結核菌は突然変異によりリボソームの構造を変え蛋白合成阻害剤であるバイオマイシンとカナマイシンに対して耐性を獲得していることを証明した。又RNA合成阻害剤であるリファンピシンに対してはRNAポリメラーゼの構造を変え耐性を獲得している。このように薬剤の攻撃をうける菌体の分子の変化に加えて透過性の変化により耐性を獲得している菌株もあり, 複数の機構が同じ菌株でおこり高度耐性を獲得している。最近では, 結核菌では, このような突然変異とその選択による耐性獲得機構はほとんどすべての抗結核剤に対して普遍妥当的にみられる機構であることが多くの研究者により明らかにされている。臨床医は多剤併用療法により薬剤耐性獲得に対処しているが, 完全に菌を排除することは不可能である。結核菌は宿主のなかで増殖をますます遅くし viable but non-culturable の状態に姿を変えあらゆる化学療法剤に抵抗するようになり且つ免疫機構に抵抗し人が生きている限り残存菌として人と共生することになる。我々はその機構を解明しこの機構に打ち勝つ薬剤やワクチンを開発し結核を根絶しようと考えた。遅発育性の機構解明の研究はその一つである。我々はDNAと強く結合する蛋白質のひとつが遅発育性を演出していることを発見した。
このように, 結核菌が人に感染しても約95%の人は発病せず菌は残存菌として共生することになるが, 結核菌は眠った状態でも常に抗原を分泌し続け宿主の免疫力を高めているので逆にこの性質を利用することで結核以外の病気にも抵抗する免疫力を高める工夫が考えられる。我々はアジュバント活性最大の弱毒性結核菌BCGに様々な難病の予防抗原を分泌させ結核以外の感染症の予防にも効力を発輝するワクチンをつくるための基礎的実験を試みた。その結果, エイズ, マラリア, ハンセン病, 膀胱癌の予防実験を動物実験と試験管内の培養細胞レベルで試み成功した。癌の特効薬として有名な丸山ワクチンは弱毒結核菌の抽出物であり精製されていないために再現性が疑問視されているが, 我々の研究は分子生物学と免疫学のきちんとした手法でBCGに付加価値をつけ加え, しかも生菌を利用している点が異なる。