Rising Star Symposium3　IFNsのT-betを介したT細胞代謝リプログラミングと自己免疫疾患への関与

抄録

  IFNは生体防御や免疫調整機構において重要な役割を担うと同時に，SLEなど自己免疫病態にも関与する．我々は，1型IFN（IFN-α, β）及び2型IFN （IFN-γ）がCD4+T細胞のRNA発現に与える影響を網羅的に解析した．2種のIFNはT-betを介してそれぞれの遺伝子特性を発揮しており，特に細胞内代謝関連遺伝子で顕著な相違を示した．つまり，IFN-α, βは解糖系を抑制，IFN-γは促進させた．T-betは，IFN-γシグナルを増幅し，一方IFN-α, IFN-βの自己産生を抑制することで解糖系亢進を促し，迅速なCD4+T細胞の増殖を齎した．次に，SLE患者末梢血CD4+T細胞におけるT-betの役割を検討した．SLEでは，CD4+CD28-CXCR3intT-bethi細胞が増加しており，活性化effector memory細胞であった．T-betを高発現した同細胞では，IFN-γを強力に産生し，解糖系を促進させるmTORC1のリン酸化が亢進していた．同細胞は過去の免疫抑制剤使用数，即ち治療抵抗性と相関した．CD4+CD28-CXCR3intT-bethi細胞は，IFN-γ-mTORC1-T-bet経路による解糖系亢進により活性化し，SLEの治療抵抗性に深く関与している可能性がある．同細胞を標的とした細胞内代謝変容制御は，SLEの新たな治療戦略として期待される．