Equilibrium Research
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第83回学術講演会シンポジウム2「めまい基礎研究の最前線」
メニエール病の基礎研究
柿木 章伸
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2026 年 85 巻 1 号 p. 23-27

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Translated Abstract

Ménière’s disease is a disorder characterized by endolymphatic hydrops, whose histopathological features were first reported by Yamakawa, Hallpike, and Cairns. Factors thought to contribute to the development of endolymphatic hydrops include those related to genetics, infection, the vascular system, diet, allergies, the autonomic nervous system, the endocrine system, and autoimmunity. While stress has long been known to contribute to the onset or exacerbation of the symptoms of Ménière’s disease, recent studies have reported a specific association with elevated serum antidiuretic hormone (AVP) levels. AVP plays a crucial role in water metabolism and has been confirmed to act on the stria vascularis of the inner ear. Furthermore, AVP administration has been shown to increase the volume of the endolymphatic space, suggesting it may be a mechanism involved in causing endolymphatic hydrops. Genetic studies on familial Ménière’s disease have identified mutations in genes such as OTOG and FAM136A. These findings hold potential for developing new animal models and therapeutic approaches.

 はじめに

メニエール病の病理組織学的特徴は内リンパ水腫である。このことを最初に報告したのは山川強四郎1)とHallpike，Cairns2)である。内リンパ水腫が発見されると，動物実験でモデル動物の作成が試みられた3)。しかし，当初のモデル動物ではめまいを発症することは稀であった。病態の解明が進むにつれて，めまい発作を誘発するモデル動物も作成された4)5)。内リンパ水腫の原因としては，遺伝，感染，脈管系，食事，アレルギー，自律神経系，内分泌系，自己免疫の関与が考えられている6)。最近の知見として，メニエール病に関連する遺伝子異常や7)～11)，それに基づく基礎研究12)13)を紹介する。

 メニエール病とストレス

メニエール病をはじめとする内リンパ水腫疾患の発症や症状の増悪にストレスが関与することは，臨床上しばしば経験される。メニエール病の発症とストレスに関しては，これまでにいくつかの報告がある14)～19)。Takahashiらは213名の内リンパ水腫患者を対象に，発症や症状の増悪とストレスの関連をアンケート調査したところ，関連があった患者は80％に達した19)。ストレスホルモンである抗利尿ホルモン（AVP）との関連も予想される。無作為に選択したメニエール病患者に対し，ストレス問診票を用いてストレスの有無と血漿AVPとの関連を調査した結果，ストレス有り群では血漿AVP値が有意に上昇していた20)。さらに，血漿AVPの異常高値はメニエール病だけでなく，内リンパ水腫関連疾患全体で認められる21)。これらの臨床研究から，ストレス，AVP，内リンパ水腫の深い関連が示唆され，AVPと内リンパ水腫に関する基礎研究が始まった。

 抗利尿ホルモンと内リンパ水腫

抗利尿ホルモン（AVP）は多様な機能を有しているが，水代謝に関しては腎臓の尿細管に存在する2型レセプター（V2R）を介して，水チャネルであるアクアポリン2（AQP2）を管腔側に発現させ，水の再吸収を行っている。内リンパの産生部位と考えられる血管条においても，V2RやAQP2が存在しなければAVPは作用しない。我々のラットを用いた研究では，内耳の血管条基底細胞にV2RとAQP2が存在し，免疫電顕を用いた検討により，V2Rは頂側膜上（内リンパ腔側），AQP2は基底膜上（螺旋靱帯側）に存在することが確認された22)。内リンパ腔の水は外リンパ腔から供給されると考えられており，血管条内で水が輸送される。このため，基底細胞の頂側膜，中間細胞，辺縁細胞においても水の輸送経路が必要となる。我々の研究から，基底細胞の頂側膜上にはAQP3，中間細胞にはAQP1，辺縁細胞の頂側膜上にはAQP7およびAQP9が存在することが分かった22)23)。基底細胞と中間細胞はギャップ結合でつながっており，ギャップ結合は水を通過させるため，この経路も水輸送に関与している。また，辺縁細胞の基底側膜（中間細胞側）にはNa-K-2Cl共輸送体（NKCC）が多数存在し，水ポンプとしての役割も果たしている24)。これらのAQP，ギャップ結合，NKCCを経由して血管条内で水が動くことが予想される。

この経路の機能について検証を行った。モルモットにAVPを投与すると，投与後20分から血管条内に水が流入し，細胞間隙の拡大や細胞の浮腫状変化が認められた25)。また，AVPの急性および慢性投与によって内リンパ水腫を形成することが示された26)～28)。さらに，V2Rの選択的阻害剤であるトルバプタンを投与することで，AVPの内耳における作用を阻害し，内リンパ水腫を軽減できることが分かった29)。これにより，トルバプタンは内リンパ水腫の治療薬としての可能性が示唆され，さらなる研究が求められる。

 めまい発作を誘発するモデル動物

メニエール病の病理組織学的特徴は内リンパ水腫であり，内リンパ水腫が形成または増悪することでメニエール病の発作が誘発されると考えられる。内リンパ水腫は内リンパが過剰な状態であり，原因として内リンパの吸収障害や産生過剰が考えられる。吸収障害を支持する臨床報告には，メニエール病患者の内リンパ嚢の発育不全や線維化が含まれる30)～32)。基礎研究として，内リンパ嚢閉塞モデルが世界的に引用されており，特にKimuraのモデルが知られている33)34)。しかし，これらの内リンパ嚢閉塞動物ではめまい発作は認められず，体位変換時に眼振が観察されるのみである35)。これらの研究は，内リンパ嚢の慢性的な機能障害，すなわち内リンパの持続的な吸収障害を示している。メニエール病の発作は反復することが特徴であるため，持続的な内リンパの吸収障害では反復発作を説明できない。そこで，前述のAVP投与による内リンパ産生過剰のメカニズムが重要となる。

AVPの全身投与は急性，慢性ともに内リンパ腔の容積拡大を引き起こす27)28)36)。しかし，これらの内リンパ水腫動物ではめまいは起こらない。そこで，慢性的な内リンパ水腫にストレスが加わった状態を模したモデル動物を作成した。具体的には，メニエール病患者の内リンパ嚢の発育不全や線維化とストレスによってAVPが分泌されることを考慮し，内リンパ嚢を傷害したのちにAVPのV2R作動薬であるデスモプレシンを投与してモデル化した。このモデル動物では，内リンパ腔の容積拡大が内リンパ嚢を傷害した場合よりもさらに大きくなることが確認された4)。また，デスモプレシン投与後の内リンパ腔容積拡大は約2時間で最大となり，低音部を中心とした難聴と，刺激性から麻痺性へと変化する眼振および体平衡機能異常が1時間の間に認められた5)。

 メニエール病の遺伝学的研究

最近の知見として，エクソームシークエンシングの応用により，OTOGやTECTAを含むメニエール病の複数の家系で稀なミスセンス変異を共有する遺伝子が同定され，MYO7Aにおける二遺伝性遺伝が示唆されている。さらに，ショウジョウバエのDTNA遺伝子オルソログをノックダウンすると，固有知覚と聴覚機能に欠陥が生じ，DTNAおよびFAM136Aノックアウトマウスはメニエール病のモデルマウスとして研究されている。メニエール病の細胞モデルや動物モデルの開発が進むことで，メニエール病の分子メカニズムが解明され，遺伝子に特異的な治療法が開発される可能性がある。

 遺伝子と家族性メニエール病

異なる民族集団におけるメニエール病の有病率には著しい差異が見られ，特にヨーロッパ人においては家族内集積性が実証されている。これらの観察結果は，メニエール病の発症に遺伝的要因が関与していることを支持している37)。さらに，家族性メニエール病（FMD）は欧州系集団において症例の5～20％で繰り返し報告されている38)。しかし，これらの数値は遺伝的要因を過小評価している可能性がある。なぜなら，孤立性感音難聴や発作性めまいを伴うメニエール病の家族歴がある症例は不完全な表現型（部分症候群）である可能性があり，メニエール病と診断されない場合があるからである。

家族性メニエール病は不均一な疾患であり，主に欧州系集団において複数の遺伝子が報告されている39)。FMDに関する初のエクソームシーケンス研究は2015年に発表され，スペイン人家族において3世代連続の女性メニエール病患者がFAM136A遺伝子のナンセンス変異とDTNA遺伝子のミスセンス変異を分離したことが明らかになった11)。

メニエール病に関する100以上の家族が遺伝子解析され，その中で最も関連性の高い遺伝子はOTOGである。この遺伝子はオトゲリン（Uniprot Q6ZR10）をコードし，蓋膜と耳石膜の組織化に関与する構造タンパク質である。オトゲリンは動毛の先端を蓋膜に固定する役割を担っている40)。6家系においては稀なミスセンス変異が分離され，複合劣性遺伝を支持している9)。

OTOG，MYO7A，CDH23，ADGRV1，TECTA遺伝子における稀な変異は，常染色体優性，常染色体劣性，二遺伝子性遺伝を示す多発性メニエール病家系で報告されている。FMDで同定されたその他の候補遺伝子には，FAM136A，DTNA，PRKCB，COCH，DPT，SEMA3D，GUSB，SLC6A7，STRC，HMX2，TMEM55，LSAMPが含まれる9)10)。これらの分離研究には限界があり，特にこれらの変異が単一家族でのみ確認されている点が挙げられる。ただし，DTNA，FAM136A，DPT変異は東アジア集団の散発性メニエール病患者でも同定されているが，これらの変異についての細胞・動物モデルを用いた機能解析は未実施である41)。

 家族性メニエール病の動物モデル

家族性メニエール病（FMD）の機能研究を目的として，3つの動物モデルが構築されている。ショウジョウバエモデルでは，ショウジョウバエにおけるDTNAのオルソログであるDystrobrevin（Dyb）のノックダウンにより，固有感覚の障害および内耳のジョンストン器官の機能障害が生じた12)。

さらに，2種類のトランスジェニックマウスモデルを用いて，FAM136AおよびDTNAの機能を詳細に検討した。FAM136Aノックアウトマウスは，野生型と比較して聴覚障害を示した。一方，DTNAノックアウトマウスでは平衡感覚の喪失が著しく観察された。両マウスモデルとも，加齢に伴う平衡感覚の喪失と，訓練中の反復試行による学習効果を示した13)。

 まとめ

メニエール病の特徴は内リンパ水腫であり，山川強四郎やHallpike，Cairnsによって報告された。内リンパ水腫の原因には遺伝，感染，食事，ストレスなどが考えられる。ストレスがメニエール病の発症や症状を悪化させることが確認されており，調査によると内リンパ水腫患者の80％がストレスと関連している。抗利尿ホルモン（AVP）の上昇も見られる。

AVPは水代謝に重要であり，内耳の血管条に作用することが研究によって示されている。AVP投与が内リンパ水腫を引き起こすことが確認されており，内リンパ水腫はメニエール病の発作を引き起こすが，既存のモデルではめまいが見られない。新しいモデル動物が作成され，内リンパ腔の容積拡大と低音部難聴，めまい発作が観察された。

メニエール病の遺伝学的研究では，エクソームシークエンシングによりOTOGやFAM136Aなどの遺伝子変異が同定され，家族性メニエール病（FMD）の遺伝的要因が示唆されている。これにより，モデル動物や治療法の開発が期待されている。

利益相反に該当する事項はない。

文献
 
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