The Effect of Continuous Subcutaneous Infusion of Chlorpromazine on Refractory Delirium in Advanced Cancer: Retrospective Study

Abstract

研究目的は緩和ケア病棟入院中の難治性せん妄患者に対する，クロルプロマジン持続皮下注射による有効性を観察することである．2013年7月〜2014年5月において2施設の緩和ケア病棟で，せん妄に対し規定量以上の抗精神病薬治療が行われているにもかかわらずDelirium Rating Scale Revised-98（DRS-R-98）≥13で，クロルプロマジン持続皮下注射で治療したすべての患者を対象とした．評価は治療開始前と48時間後と7日後に行い，DRS-R-98<12となる，もしくはDRS-R-98が低下しかつCommunication Capacity Scale（CCS）≤2であるものを有効例とした．評価対象84名中60名（71.4％　95％CI：61-80％）が有効例であった．CCSの平均値は治療前後で1.48から1.03に改善した（p<0.001）．持続皮下注射の安全性についてはCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）注射部位反応でGr2以上は1名（1.2％　95％CI：0-7％）であった．難治性せん妄患者に対するクロルプロマジン持続皮下注射は，コミュニケーション能力を保ったまま，せん妄重症度を増悪させない可能性がある．

緒言

がん患者において，せん妄は68～90％に認められる^1〜5)．不眠や妄想，幻覚や身の置き所のなさなどの過活動性の症状を示す一方で，コミュニケーション障害や傾眠など低活動性の症状を示すことも多く，患者だけでなく家族にとっても強い苦痛になる⁶⁾．せん妄治療において過活動性の症状の改善を図りつつ，なるべくコミュニケーション能力を保つことは重要と考えられる．

せん妄に対する薬物治療のアルゴリズムとしてハロペリドールが，第一選択として推奨されている．また錐体外路徴候がみられたらハロペリドールの減量や，非定型精神病薬（オランザピンなど）を用いることが挙げられている⁷⁾．以上よりハロペリドールか非定型抗精神病薬がせん妄に対する標準的治療と考えられる．

しかしハロペリドールは錐体外路徴候や鎮静作用の弱さが終末期せん妄治療に不向きな部分もあると考えられ，非定型抗精神病薬は投与経路が限定されている．終末期せん妄は従来の治療では十分な症状緩和が得られず持続的な鎮静で対応せざるを得ないこともある．当施設群ではこのような状況に対してクロルプロマジン持続皮下注射で対応することが多い．クロルプロマジンはBreitbartらによる無作為化比較試験でハロペリドールと有効性で同等とされている⁸⁾．一方で，同薬剤は一般的な投与経路が筋注もしくは静注であり，皮膚刺激性も有しているとされている．しかし持続皮下注射は緩和ケア領域で侵襲が少なく安全で簡便な投与経路として広く用いられており，投与量の微量調整や過活動せん妄の際の安全性においても利点が多い．Mystakidouらによる終末期がん患者の消化管閉塞に対するオクトレオチド+クロルプロマジン持続皮下注の無作為化比較試験では，クロルプロマジンの皮膚障害は頻度も高くなく軽度であるという報告もあり⁹⁾，当施設群ではクロルプロマジン持続皮下注射を選択している．

以上より，本研究の目的は，緩和ケア病棟入院中に，ハロペリドールや非定型抗精神病薬などせん妄を改善しうる従来の治療を行っても，なお持続するせん妄症状を有する終末期がん患者を対象とし，クロルプロマジン持続皮下注射による治療でせん妄が改善しうるかを観察することである．また，コミュニケーション能力，皮膚障害など安全性についても観察する．

方法

研究デザイン

本研究は二施設の前向き観察研究である．院内臨床研究倫理委員会での審査を受けた．通常診療として行われた治療の観察研究であるため，患者からの文書同意は取得せず開示を行った．

患者

研究参加施設でせん妄治療を受けているがん患者のうち，以下の基準を満たすものを連続的に対象とした．1）臨床的，組織学的，病理学的に悪性腫瘍と診断されている，2）20歳以上，3）規定量以上のハロペリドールか非定型抗精神病薬の投与，またはクロルプロマジンの単回投与が行われているにもかかわらず，Delirium Rating Scale Revised-98（DRS-R-98）が13点以上のせん妄（DSM-IV）がある．規定量はハロペリドール内服0.75 mg/日か注射1 mg/日，クロルプロマジン内服6.25 mg/日か注射5 mg/日，リスペリドン内服0.5 mg/日，オランザピン内服2.5 mg/日，クエチアピン内服12.5 mg/日とした．4）せん妄罹患以前にコミュニケーションが可能（Communication Capacity Scale［CCS］第4項目が1以下）で認知症や器質性脳障害の有無を問わない．除外基準は統合失調症，躁うつ病，クロルプロマジン禁忌の患者とした．

治療

患者の状態に応じて，臨床上の必要に合わせてクロルプロマジン持続皮下注射を行った．すべての治療は研究期間中に研究施設において実施されていた通常診療として行われた．24～27Fr静脈留置針を用いて，前胸部・腹部・上腕部・大腿部など皮下脂肪組織の厚い部位から，テルフュージョンシリンジポンプ（テルモ，東京）などのバッテリー内臓持続注射器を用いて薬剤投与を行った．現在参加施設によって皮膚障害の軽減を目的に通常の臨床行為として行われているクロルプロマジン100 mg/10 mlにベタメタゾン注1 mg/0.25 mlを混注する方法をとった．

治療目標として1）日中はNursing Delirium Screening Scale （Nu-DESC） 第2. 3. 4項目の合計点が1未満であること，かつ2）夜間は十分な安楽・安眠を確保できること，を目標として各施設の日常臨床の範囲内での用量調節を行った（図1）．

・開始時はNu-DESC合計点≤1なら0.05～0.1 ml/h，≥2なら0.1～0.2 ml/hで開始した．

・1時間ごとに評価を行い，Nu-DESC合計点≥1の状態が持続・悪化する場合は，0.1 ml/hずつ（0.05 ml/hの場合は0.1 ml/hにする）ベースアップを最大0.8 ml/hまで行った．0.1～0.5 ml（1～5 mg）の早送りを併用してもよいとした．

・朝，Nu-DESC合計点≤1なら0.05～0.4 ml/h（夜間から40～80％）減量を行ってもよいとした．日中以降再度Nu-DESC合計点≥1となれば上記のようにベースアップ，早送りを行った．

また以下の場合には持続皮下注刺し替えを行った．Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE） 注射部位反応 Gr 1以上，事故抜去，ラインの屈曲や閉塞，患者の希望（疼痛がある，位置を変えて欲しい）など．また注射部位反応 Gr 2以上の部位にstrong steroidを塗るなど適宜皮膚保護を行った．

治療完了はクロルプロマジン開始から7日間の観察期間が終了した時点とした．治療中止基準は治療中に皮膚障害・せん妄の悪化，あるいは，有害事象の出現により，担当医が継続が好ましくないと総合的に判断した，あるいは，患者が中止したい希望を表明した場合，または観察期間が終了する以前にせん妄症状の緩和が得られるか，もしくは患者が死亡してクロルプロマジン投与中止となった時点とした．

図1 プロトコール治療のアルゴリズム

Nu-DESC: Nursing Delirium Screening Scale

併用治療

推奨される併用治療は，疼痛などの苦痛症状に対する症状緩和の強化，脱水（腎前性腎不全）がある場合に輸液，せん妄を悪化させている可能性のある薬物がある場合に薬物減量や中止，オピオイドスイッチなどとした．またせん妄に対する標準的な看護介入（日中の適度な活動への参加，患者の慣れていた環境に近づける，など）も行った．

許容される併用治療はすべての通常診療として行われている治療を許容した．NSAIDsの併用投与，鎮痛補助薬（bisphosphonate含む）の追加・変更投与も含む．また過活動性せん妄に対して対症療法（抗精神病薬，ベンゾジアゼピン系薬物）を併用してもよいとした．原則的に屯用処方を行い，持続投与は屯用で効果がない場合に行った（これは研究施設における通常臨床である）．いずれも，症状が安定すれば中止した．

評価項目

年齢，性別，原疾患，ステージ，全身状態（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: ECOG PS），せん妄に対する前治療，オピオイド量を登録時に記録した．

主要評価項目は，せん妄の改善を示す有効率である．有効の定義は，DRS-R-98が13未満になるかもしくは治療前よりも低下し，かつCCSが2以下のものを有効例と定義し，％と95％信頼区間を求めた（表1）．

せん妄重症度評価としてDRS-R-98を使用した．DRSはせん妄の重症度を評価するツールとして信頼性と妥当性が確認されている．その日本語版であるDRS-R-98は通常の診察中に患者が自発的に話す内容によって重症度セクションの評価を行い，診断セクションで病歴も含めて総合的評価を行う¹⁰⁾．またコミュニケーション能力の評価としてCCSの第4項目を使用した．CCSは終末期におけるコミュニケーション能力を評価するツールとして信頼性と妥当性が確認されている．CCSの第4項目は通常の診察中に患者が自発的に話す内容によって評価を行い，0が最良で「自発的に，意味明瞭な，複雑な表現をすることができる」であり，3が最悪で「自発的に発現することができるが，明らかにつじつまが合わない．または，患者が自ら話すことはなく，促しても意味のある言語表現ができない．」である¹¹⁾．

副次評価ではせん妄の各症状評価としてNu-DESCを使用した．Nu-DESCはせん妄診断のスクリーニングツールとして信頼性と妥当性が確認されている．せん妄の代表的な症状である行動（第2項目），会話（第3項目），幻覚（第4項目）の合計点に関する評価を行った．それぞれ0が異常なしで，行動の2は「過活動性は重度で，患者は絶えず動いており，刺激に過剰反応する」で，会話の2は「著しくつじつまの合わない思考や言葉により会話は不可能である」で，幻覚の2は「ケアを中断させたり不適切な行動に結びつくような，頻繁または強烈な錯覚/幻覚」である¹²⁾．皮膚障害の評価には「有害事象共通用語規準 v4.0 日本語訳 JCOG 版（CTCAE v4.0の日本語訳）」の《注射部位反応》を基準とした．観察期間7日間でのGrade 2以上の注射部位反応が起こった場合，Mitchellらと比較可能にするために先行研究に従い，障害の種類（壊死・潰瘍・硬結・漏出・出血・圧痛・腫脹・発赤）を記載した¹³⁾ ．皮膚障害以外の有害事象／有害反応の評価も同様にCTCAE v4.0の日本語版を用いた．有害事象のgradingに際しては，それぞれGrade 0～4の定義内容にもっとも近いものにgradingした．

治療前，48時間後，7日後に症状評価を行った．DRS-R-98，Nu-DESC合計点，CCS第4項目に関しては48時間後に行った．薬物量，CTCAEに関しては7日間通常診療での観察と記録を行い，7日後に評価した．夜間あるいは休日などで担当医師または施設内分担者が直接評価できないときは，担当医師または施設内分担者が担当看護師から患者の状況を聴取し，診療記録から判断した．

転帰は死亡前24時間の持続的深い鎮静の有無，1カ月後の転帰，死亡日について記録した．

表1 有効例の定義

統計

対象患者全体においてDRS-R-98，Nu-DESC合計点，CCS第4項目それぞれの平均値の比較を，対応のあるt検定にて行った．この際の死亡例は解析母数から除外した．除外例は死亡前に担当医師の印象で「せん妄の重症度が軽減し，コミュニケーション能力が維持されていたか」について有効であったか無効であったかを記述した．統計ソフトはIBM SPSS Statistics Base（日本IBM，東京）を使用した．

結果

患者背景

各施設の登録期間中の総退院患者数266名のうち適格症例は84例で，そのすべてが登録例となった．性別は男性50例で女性34例，年齢は69.7歳（±12.3歳）であった．Stage IVが77例，PS4が60例と状態の悪い終末期の方が多かった（表2）．せん妄に対する前治療薬として多かったのはクロルプロマジン，クエチアピン，オランザピンであった．

表2 患者背景（n=84）

主要評価項目

DRS-R-98が13未満でCCS≤2であったのが14例（16.7％），DRS-R-98が低下しCCS≤2となったのが46例（54.8％）で，全体でみると84例中60例（71.4％）が有効例であった（95％CI: 61-80％）（表3）．また48時間後の評価前に死亡した症例は15例（17.9％）であり，そのうち担当医師が「せん妄の重症度が軽減し，コミュニケーション能力が維持されていた」と感じたのは10例であった．

副次評価項目

DRS-R-98の平均値は治療前23.2（13-39），48時間後17.5（7-36）であった（p<0.001）．またNu-DESCも治療前2.5（0-6），48時間後1.8（0-5）であった（p<0.001）．CCSについても治療前1.48（0-3）48時間後1.03（0-3）であった（p<0.001）．

7日間での皮膚障害はGr 2以上の皮膚障害が1例（1.2％）でGr 1の潰瘍であった（95％CI：0-7％）（表4）．そのほかにクロルプロマジンと因果関係が明らかなGr 2以上の有害事象は認めなかった．併用薬剤は使用した症例が41例（48.8％）で使用しなかった症例が43例（51.2％）であった．多かったのはフルニトラゼパム，ハロペリドールであった．

表3 せん妄重症度とコミュニケーション能力の有効率

表4 皮膚障害の評価

転帰

死亡前24時間に持続的深い鎮静を行った症例は32例（38.1％），1カ月後の転帰は死亡が73例（86.9％），治療開始から死亡までの日数の平均は7.5日（±6.13日）であった．

サブ解析

併用薬無使用だった43例においてもDRS-R-98が13未満でCCS≤2であったのが9例（20.9％），DRS-R-98が低下しCCS≤2となったのが19例（44.2％）で，全体でみると43例中28例（65.1％）が有効例であった（95％CI: 57-74％）．また48時間後の評価前に死亡した症例は11例（25.6％）であり，そのうち担当医師が「せん妄の重症度が軽減し，コミュニケーション能力が維持されていた」と感じたのは8例であった．

考察

本研究は難治性せん妄に対するクロルプロマジン持続皮下注射の有効性／安全性を前向きに評価した初めての研究である．

有効性に関して，Breitbartらの報告ではAIDS患者のせん妄へのクロルプロマジン単回投与でDRS 21→12と低下し⁸⁾，Lonerganらの報告ではDRS低下がハロペリドール70％，オランザピン72％であった¹⁴⁾．これらは本研究で得られた71.4％が有効例であったという結果と比較して，使用薬剤や薬剤投与法が異なり，コミュニケーション能力は未評価であったが，同等の結果であったといえる．サブ解析でもクロルプロマジン持続皮下注射単剤症例において，評価可能症例のうち65.1％で有効性が示されていた．クロルプロマジン持続皮下注射はコミュニケーション能力を保ったまません妄重症度を増悪させない可能性がある．

安全性に関してクロルプロマジンの皮膚有害事象は軽症であったが頻度が低いとはいえず，注意して使用する必要がある．矢吹らの報告ではクロルプロマジン持続皮下注射345例中，Gr3以上の皮膚障害は4例（1.2％ 95％CI: 0.5-2.9％）であり本研究と同等の結果であったといえる¹⁵⁾．Mystakidouらの報告より頻度が低かったのは，プロトコールに挙げたステロイド混注や，定期的な皮膚観察と差し替えのためである可能性がある⁹⁾．

クロルプロマジンはせん妄治療の薬物治療のアルゴリズムで第一選択とされているハロペリドールと比べて，錐体外路徴候が少なく，鎮静作用が強いとされている．本研究の結果から，ハロペリドールでコントロール不良な過活動性の強い終末期せん妄でも，増悪させない可能性がある．また当施設群の日常臨床の中では，クロルプロマジンの持続皮下注射は，熟練した医師／看護師による投与量の調整により，単回投与に比べてより過鎮静を避けて最小限の薬剤量でせん妄コントロールを行える印象がある．さらに，本研究の対象患者の予後は治療開始から死亡までの日数から，数日～2週間程度であると推定される．以上のことから同治療の位置づけは，ハロペリドールなどでコントロール不良の終末期せん妄に対し，ミダゾラムなどによる持続的鎮静を考慮する前の段階として試みる価値があると考える．今後はせん妄に対する向精神薬の単回投与と持続投与，薬物治療不応性の難治性せん妄に対し向精神薬の種類／用量変更とミダゾラム持続投与などの比較試験を多施設で行っていく必要がある．

本研究の限界

本研究は当施設群の日常臨床における同治療の有効性/安全性をみたものである．有効性に関しては，本治療プロトコールでは併用薬剤として向精神薬の追加使用を許可しているため，併用薬剤の効果をみている可能性がある．加えて，オピオイドスイッチなどの併用治療や，標準的看護介入の頻度や内容についてのデータ収集を行っていないため，これらがせん妄の改善に寄与した可能性がある．

また，前治療薬でせん妄改善が得られなかった時点で，クロルプロマジン持続皮下注射追加でなく，前治療薬増量でもせん妄改善が得られた可能性はある．とくに前治療薬がクロルプロマジンの症例では，前治療薬最終投与量の平均が内服18.75 mg/日で注射11.5 mg/日であり，規定量の少なさから増量が十分ではなかった可能性がある．クロルプロマジンの規定量は参考文献では12.5 mg～とされていたが⁷⁾，当施設群の日常臨床では，対象が日本人かつ予後数日～2週間程度の全身状態不良な症例が多いことから，開始量や持続皮下注への切り替えを判断する量が低めに設定されている．

安全性に関しては皮膚障害の観察期間が7日間のみで長期使用例に言及していない点が挙げられる．また有効性／安全性に共通して一部評価者が治療者である評価者バイアスがある．

結論

ハロペリドール，非定型抗精神病薬でせん妄改善しなかった症例で，クロルプロマジン持続皮下注射はコミュニケーション能力を保ったまま，せん妄重症度を増悪させない可能性がある．その際は注射部位観察を定期的に行い，皮膚障害の早期発見に努める必要がある．

謝辞

本研究にご協力いただいた患者様，ご遺族の皆様，ならびに研究参加施設の方々に心より御礼申し上げます．また，共同研究者の皆様のご支援・ご協力に感謝申し上げます．

利益相反

著者の申告すべき利益相反なし

著者貢献

木内は研究の構想およびデザイン，データ解析，原稿の起草に貢献；久永，久原，森田，小川，志真は研究の構想およびデザイン，原稿の批判的推敲に貢献；萩原，阿部，長田，東，杉原，沼田はデータ収集に貢献した．すべての著者は投稿論文ならびに出版原稿の最終承認，および研究の説明責任に同意した．

References

• 1)  Bruera E, Miller L, McCallion J, et al. Cognitive failure in patients with terminal cancer: a prospective study. J Pain Symptom Manage 1992; 7: 192-5.
• 2)  Morita T, Tei Y, Tsunoda J, et al. Underlying pathologies and their associations with clinical features in terminal delirium of cancer patients. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 997-1006.
• 3)  Lawlor PG, Gagnon B, Mancini IL, et al. Occurrence, causes, and outcome of delirium in patients with advanced cancer: a prospective study. Arch Intern Med 2000; 160: 786-94.
• 4)  Massie MJ, Holland J, Glass E. Delirium in terminally ill cancer patients. Am J Psychiatry 1983; 140: 1048-50.
• 5)  Pereira J, Hanson J, Bruera E. The frequency and clinical course of cognitive impairment in patients with terminal cancer. Cancer 1997; 79: 835-42.
• 6)  Namba M, Morita T, Imura C, et al. Terminal delirium: families’ experience. Palliat Med 2007; 21: 587-94.
• 7)  Cherny NI, Fallon MT, Kaasa S, et al, eds. Oxford Textbook of Palliative Medicine, 5th ed. Oxford University Press, Oxford, 2015; 1095-100.
• 8)  Breitbart W, Marotta R, Platt MM, et al. A double-blind trial of haloperidol, chlorpromazine, and lorazepam in the treatment of delirium in hospitalized AIDS patients. Am J Psychiatry 1996; 153: 231-7.
• 9)  Mystakidou K, Tsilika E, Kalaidopoulou O, et al. Comparison of octreotide administration vs conservative treatment in the management of inoperable bowel obstruction in patients with far advanced cancer: a randomized, double- blind, controlled clinical trial. Anticancer Res 2002; 22: 1187-92.
• 10)  Kato M, Kishi Y, Okuyama T, et al. Japanese version of the Delirium Rating Scale, Revised-98 (DRS-R98-J): reliability and validity. Psycosomatics 2010; 51: 425-31.
• 11)  Morita T, Tsunoda J, Inoue S, et al. Communication Capacity Scale and Agitation Distress Scale to measure the severity of delirium in terminally ill cancer patients: a validation study. Palliat Med 2001; 15: 197-206.
• 12)  Gaudreau JD, Gagnon P, Harel F, et al. Fast, systematic, and continuous delirium assessment in hospitalized patients: the nursing delirium screening scale. J Pain Symptom Manage 2005; 29: 368-75.
• 13)  Mitchell K, Pickard J, Herbert A, et al. Incidence and causes for syringe driver site reactions in palliative care: a prospective hospice-based study. Palliat Med 2012; 26: 979-85.
• 14)  Lonergan E, Britton AM, Luxenberg J, et al. Antipsychotics for delirium. Cochrane Database Syst Rev 2007; 18: CD 005594
• 15)  矢吹律子，久永貴之，木内大佑，他．向精神薬の持続皮下投与における重篤な皮膚有害事象の発生頻度の検討．Palliat Care Res 2016; 11: 123-7.