抄録
主要な分子シャペロンの一つHsp90は、標的とする「基質タンパク質」と相互作用して、その構造・安定性と機能を保証している。Hsp90の基質タンパク質として転写因子やプロテインキナーゼなどのシグナル伝達分子が多く同定されている。細胞増殖や分化に重要な役割を果たすこれらのシグナル伝達分子は、癌細胞の増殖にも関係しているが、geldanamycinなどの低分子化合物によりHsp90の機能を特異的に阻害すると培養癌細胞の増殖が抑制され、また実験動物での腫瘍縮小効果が観察されている。Hsp90の機能を調節する化合物の発見は、基礎研究のみならず応用研究においても重要である。
今回我々は化合物アレイを用いて、物理化学的相互作用を指標にHsp90のシアノバクテリア・ホモログHtpGと相互作用する化合物の探索を行った。その結果、いくつかのリポペプチド系の化合物がHtpGと強く結合した。そこで、これらの化合物がHtpGのシャペロン活性にどのような影響を及ぼすのかを調べた。化合物はHtpGのATPase活性に影響を与えなかったが、HtpGの熱変性タンパク質の凝集抑制活性を阻害した。次に各ドメインを欠失させたHtpGを用いて、SPRやタンパク質凝集抑制実験等を行い、化合物の結合ドメインを解析した結果、これらの化合物はHtpGのN末ドメインと結合することが強く示唆された。これらの詳細について報告したい。
