要旨
小児の中枢神経感染症および感染症関連急性脳症の神経画像診断は，予防接種の普及，疫学の変化（COVID-19パンデミック後の変化を含む），新たな疾患概念の提唱，そして画像技術の進歩に伴い，大きく変化している．本稿では，まず胎児炎症反応症候群（FIRS）と先天性サイトメガロウイルス（CMV）感染症に焦点を当て，その特徴，最新の知見，治療法の進展について概説する．次に，急性脳症の領域において，従来の診断基準を踏まえ，新たに提唱されたinfection-triggered encephalopathy syndrome（ITES）という疾患概念と，その最新の分類について詳細に解説する．
Abstract
Neuroimaging of pediatric central nervous system infections and acute encephalopathy has been transformed by advances in vaccination, evolving epidemiology (notably post-COVID-19), new disease concepts, and imaging technology. This review highlights recent developments, including the characteristics and latest findings concerning fetal inflammatory response syndrome (FIRS) and congenital cytomegalovirus (CMV) infection. We also discuss the establishment of infection-triggered encephalopathy syndromes (ITES) as a new conceptual framework.
はじめに
小児の中枢神経感染症は，予防接種の普及，疫学の変化，診断・治療技術の進歩により大きく変遷している．ワクチンの導入により，インフルエンザ菌b型（Hib）や肺炎球菌による髄膜炎は著明に減少した．一方で，ワクチン未導入のB群溶血性レンサ球菌（GBS）による侵襲性感染症は増加傾向にあり，新たな課題となっている．診断面では，2022年10月に保険適用となったフィルムアレイ®髄膜炎・脳炎パネルが，迅速診断と早期治療介入を可能にし，臨床現場で重要な役割を果たしている．治療面では，2023年に症候性先天性サイトメガロウイルス感染症に対するバルガンシクロビルが承認され，治療選択肢が拡大した．本稿では，胎児期から小児期における中枢神経感染症および感染症関連急性脳症について，その特徴と最新の知見を概説する．
胎児炎症反応症候群（fetal inflammatory response syndrome; FIRS）
胎児炎症反応症候群（fetal inflammatory response syndrome; FIRS）は胎児のサイトカインストームであり，成人で提唱された全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome; SIRS）の概念を胎児に適用したものである1)．産生された過剰なサイトカインが様々な臓器障害を引き起こし，早産，新生児敗血症，慢性肺疾患，壊死性腸炎，脳室周囲白質軟化症（periventricular leukomalacia; PVL），脳室内出血（intraventricular hemorrhage; IVH）の原因となる．児の生命予後および生涯にわたる健康状態を左右する，周産期医学における重要な概念である．
FIRSは多くの場合，子宮内感染，とくに上行性感染による絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis; CAM）に続発すると考えられていたが（FIRS type I），近年ではRh血液型不適合，慢性胎盤早期剥離羊水過少症候群（chronic abruption oligohydramnios sequence; CAOS），母体の自己免疫疾患といった非感染性の要因もFIRSを誘発しうることが明らかとなっている（FIRS type II）2)．FIRSの診断は，臍帯血血漿中のインターロイキン-6（IL-6）やCRPの上昇といった生化学的マーカーや，臍帯炎や絨毛血管炎といった胎盤病理学的所見に基づいて行われる3)．
FIRSの胎児脳への影響は「多重ヒット仮説（multiple hit hypothesis）」として総括される．FIRSに伴う炎症性サイトカインの過剰産生は血液脳関門（blood-brain barrier; BBB）の破綻を引き起こし，脳実質内に到達する．これによりミクログリアが活性化され，オリゴデンドロサイト前駆細胞が障害される．また，グルタミン酸の上昇も影響を与える要因となる3)．FIRSは，短期的な神経学的合併症としてPVLやIVHのリスク増加と強く関連し（Fig. 1, 2），長期的には脳性麻痺，認知・行動障害，自閉スペクトラム症など幅広い神経発達障害と関連する4)．拡散テンソル画像（diffusion tensor imaging; DTI）を用いた検討では，脳梁膝部，帯状回，半卵円中心，下縦束，内包，外包，小脳などでfractional anisotropy（FA）低下が報告されており，髄鞘形成障害や軸索微細構造障害を反映すると考察されている5)．
先天性サイトメガロウイルス（cytomegalovirus; CMV）感染症
先天性サイトメガロウイルス（cytomegalovirus; CMV）感染症は妊娠中の母体CMV初感染や潜伏感染の増悪により，経胎盤性に垂直感染する疾患である．有効なワクチンがなく，先天感染症の中で最も頻度が高い．感音難聴（迷路炎）や発達遅滞など長期にわたる神経学的後遺症を引き起こす．確定診断には生後3週間以内の尿中PCR検査が用いられ，後天性感染と区別される．わが国では，先天性感染リスクがある妊婦から出生した新生児や新生児聴覚スクリーニングでrefer（要再検）となった児に対して，ターゲットスクリーニングを行うことが提案されている．治療面では，2023年3月に抗ウイルス薬バルガンシクロビルが症候性先天性CMV感染症に対する保険適用を世界で初めて取得したことが特筆すべき点として挙げられる．生後2か月以内にバルガンシクロビル内服を開始することで，聴覚と神経学的予後の改善や症状進行の抑制に有効であると示されている．一方で，無症候性感染児に対する治療効果はデータが乏しく，現時点では治療は推奨されていない．新生児期に症状を呈する症例は10～15%とされ，残りの多くは出生時には無症状である．しかし，無症候性感染児であっても，10～15%に遅発性の感音難聴や発達遅滞などを生じるため，注意を要する6)．
CMVは神経親和性を持ち，特にgerminal matrixに感染しやすい特性がある．この感染が神経前駆細胞や放射状グリアを標的とすることで，神経細胞移動異常や白質障害を引き起こす．感染時期により様々な画像所見を呈し，胎児期早期の感染ほど重篤な脳形成障害を来しやすい．妊娠初期～中期前半（～18週）の感染では，小頭症，皮質肥厚を伴わない滑脳症，小脳低形成，顕著な脳室拡大が認められる．妊娠中期後半（18～24週）の感染では，多小脳回，軽度の脳室拡大，上衣下嚢胞，脳室周囲嚢胞が認められる（Fig. 3）．妊娠後期（24週～）の感染では皮質形成異常は認められず，後方・深部優位の大脳白質病変が認められ，これは髄鞘形成障害やgliosisを反映すると考えられている7,8)．この白質病変は，成長による正常白質の髄鞘化の進行や，病変部の白質容量低下に伴い，加齢とともに縮小するように見える．しかし，これは病状や機能が改善したことを意味するのではなく，あくまで「画像上の見かけの変化」である点に注意が必要である9)．脳内石灰化は最も頻度の高い所見で，脳室周囲に認めることが多く，いずれの時期の感染においても認められる．しかし，先天性CMV感染症の約70%に認められる所見であるため，石灰化が見られないからといって，感染を完全に否定することはできない．石灰化描出にはCTが優れる一方，皮質形成異常や白質病変の評価にはMRIが不可欠である．
本疾患の画像診断上のpitfallとなりうるのは，出生時は無症候性であったものの，年長になってから遅発性に発症し，発達遅滞の評価のために撮像されたMRIで非特異的な斑状の大脳白質病変のみが認められるケースである10)．その中でも，側頭葉前部病変（白質病変，側脳室下角の嚢状拡張や下角前方の嚢胞構造）は，比較的特異度の高い所見として注目されており，この領域の異常が予後不良と関連することが示されている7,11)．診断の補助として，側脳室下角前方の嚢胞構造を評価するために，Heavy T2強調（MR cisternography：CISS，FIESTA，FISP，DRIVEなど）を追加することが有用である（Fig. 4）．
【略語】DRIVE：turbo spin echo sequence with driven equilibrium pulse，CISS：constructive interference in steady-state，FIESTA：fast imaging employing steady-state acquisition，FISP：true-fast imaging of steady-state precession
急性脳症の定義と疫学
急性脳症は，『小児急性脳症診療ガイドライン2023』12)において，「Japan Coma Scale 20以上（Glasgow Coma Scale 11未満）の意識障害が急性に発症し，24時間以上持続するもの」と定義される．その多くは感染症の経過中に発症し，頭部CTやMRIで脳浮腫が認められ，髄膜炎や脳炎などの他の疾患が否定される必要がある．ワクチン接種の普及により細菌性髄膜炎・脳炎は減少傾向にあるが，急性脳症は小児期の後天性脳障害の主要な原因となっている．
COVID-19流行後の期間（2020年～2023年）に実施された第3回小児急性脳症全国疫学調査13)の結果，小児急性脳症の年間発症数は約600例で，これは過去2回の調査（2007～2010年，2014～2017年）から変化は見られなかった．病型ごとの内訳では，過去の調査と同様に，「けいれん重積型（二相性）急性脳症（acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion; AESD）」が35.1%，「可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion; MERS）」が17.8%と高頻度であった．注目すべき点として，「出血性ショック脳症症候群（hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome; HSES）」と新たに分類された「劇症脳浮腫型脳症（acute fulminant cerebral edema; AFCE）」の合計が9.0%に達し，前回調査（2014～2017年）の1.7%から大きく増加した．この増加は，2016年に日本小児神経学会が公表した診断ガイドラインやSARS-CoV-2の流行により，HSESおよびAFCEの認知度が高まり，診断が積極的になされた結果と考えられる．
原因ウイルスとして，HHV-6，7がAESDに最も深く関与していた．また，インフルエンザウイルスとSARS-CoV-2は，HSESおよびAFCEの主な病原体であった．注目すべきは，ロタウイルス脳症が2020年の定期接種導入後，0.16%と大幅に減少したことである（前回調査では4%）．
Infection-triggered encephalopathy syndrome（ITES）
狭義の「急性脳症」に相当する疾患概念は，国際的な認知が十分とは言えない状況が懸念されていた．これを受けて，Sakumaらは国際共同研究グループを結成し，2024年にITES（infection-triggered encephalopathy syndrome）およびその5つの特異的な臨床症候群に対する国際コンセンサス定義を策定した（Table 1）14)．
Table 1 ITESおよびITES関連疾患
| Infection-triggered encephalopathy
syndrome（ITES） |
共通する臨床的特徴
・神経症状の発現に先行して，あるいは同時に発熱性の疾患が認められる
・意識レベルの低下または変容，精神状態の変化，傾眠，性格の変化 |
けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）
・MRIにおける大脳皮質下白質の拡散制限（bright tree
appearance） |
急性壊死性脳症（ANE）
・頭部CTやMRIにおける左右対称性の両側視床病変 |
可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（MERS）
・MRIにおける均一な拡散制限を示す脳梁膨大部病変 |
劇症脳浮腫型脳症（AFCE）
多臓器不全を伴う急性ショック脳症（ASEM）
・画像または剖検で確認されるびまん性脳浮腫 |
| ITES関連疾患 |
| 発熱感染症関連てんかん症候群（FIRES） |
片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群（HHES） |
ITESは，①1週間以内に先行する感染症または発熱の存在，②脳症を含む臨床的特徴，③MRIにおける神経放射線学的特徴，④他の原因（感染性脳炎や自己免疫性脳炎）の除外という共通の形式で定義されている．主要な5つの症候群として，AESD，「急性壊死性脳症（acute necrotizing encephalopathy; ANE）」，MERS，AFCE，「多臓器不全を伴う急性ショック脳症（acute shock with encephalopathy and multiorgan failure; ASEM）（旧称：HSES）」が詳細に定義されている．これら各症候群について，診断基準，臨床経過，神経画像所見，および予後が示されている．
また，ITES関連疾患として，「発熱感染症関連てんかん症候群（febrile infection-related epilepsy syndrome; FIRES）」や「片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome; HHES）」といった，ITESと臨床的・生物学的に類似した特徴を持つてんかん症候群についても議論されている．
劇症脳浮腫型脳症（AFCE），出血性ショック脳症症候群/多臓器不全を伴う急性ショック脳症（HSES/ASEM）
AFCEとHSES/ASEMは，意識の急速な悪化と致死的な脳浮腫を特徴とするITESのサブタイプである．これらの疾患は，SARS-CoV-2関連急性脳症において報告が増加しているほか15)，インフルエンザウイルスやアデノウイルスなども原因となり得る13)．ANEと同様に，サイトカインストーム型脳症に分類され，きわめて予後不良であることが知られている．
HSESは1983年にLevinらが提唱した急性脳症症候群16)で，発熱，ショック，水様性下痢，播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation; DIC），多臓器不全を特徴とする．HSESの「出血性ショック」という用語が失血によるショックを想起させる一方で，必ずしも全例で出血があるわけではないという理由から，ITESではより包括的なASEMという名称が提唱されている14)．
AFCEは，急速に進行する脳症と脳浮腫を特徴とする新しい臨床病型である．ショック，多臓器不全，凝固異常を伴わない点でASEMとは区別されるが，臨床的・神経放射線学的には重複する部分があり，疾患概念のさらなる整理が必要である．
AFCEとHSES/ASEMは，いずれも神経症状が出現してから3日以内にCTまたはMRIで高度かつびまん性脳浮腫を認める（Fig. 5）．ただし，発症直後には異常所見が乏しい場合もある．臨床症状が急速に悪化するため，MRIの実施が困難となることも少なくない．鑑別すべき疾患であるANEは，経過中にCTおよびMRIで特徴的な左右対称性の両側視床病変を経過中に認める点で異なる．
難治頻回部分発作重積型急性脳炎（AERRPS）/発熱感染症関連てんかん症候群（FIRES）
難治頻回部分発作重積型急性脳炎（acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures; AERRPS）は，てんかんや神経疾患の既往がない人に，発熱に続いて発症する，きわめて難治性かつ頻回な焦点性てんかん重積状態を特徴とする疾患として，日本で提唱された12)．診断は器質性，中毒性，代謝性疾患の除外に基づいて行われる．一方，発熱感染症関連てんかん症候群（febrile infection-related epilepsy syndrome; FIRES）は国際抗てんかん連盟（international league against epilepsy; ILAE）によって「てんかん症候群」の一つとして正式に分類された疾患概念である．これは，初発難治性てんかん重積状態（new-onset refractory status epilepticus; NORSE）のうち，先行する発熱性疾患を伴うサブタイプとして位置づけられている17)．AERRPSとFIRESは基本的に同一の疾患概念を指すが，AERRPSの方がより厳格な診断基準を用いており，特に自己抗体陽性の症例を除外した特発性（cryptogenic）の病態に限定している点で，FIRESと区別される．
きわめてまれな疾患であり，発生率は100万人あたり1人以下とされている．発症のピークは幼児期から学童期にかけて見られる．発熱から約5日間の潜伏期間を経て発作が出現し，その後約1週間以内に徐々に群発性てんかん重積状態へと移行するのが特徴である．
神経放射線学的異常は診断に必須ではなく，急性期のMRIは約3分の2の症例で正常である17)．約3分の1の症例では，急性期に海馬の腫脹とT2強調像での高信号が認められ，これは持続するけいれん性てんかん重積状態による二次性病変の可能性がある．病変は大脳基底核や視床にも出現しうる．両側前障や島皮質にT2強調像での高信号病変（claustrum sign）が認められることがあるが，この所見は本疾患に特異的ではなく，他のサイトカインストーム関連疾患でも認められる18)．回復期にはびまん性大脳萎縮と海馬硬化が残存する（Fig. 6）．
おわりに
本稿では，FIRSから先天性CMV感染症，そして最新のITES分類に至るまで，小児の中枢神経感染症および感染症関連急性脳症に関する最新の知見と神経画像診断について概説した．ワクチンの普及，治療法の進歩，およびITESの国際的な定義策定に伴い，これらの疾患概念と疫学は大きく変化している．小児急性脳症は重度の脳障害を引き起こすため，最新の知見に基づいた早期診断と適切な治療介入を臨床の場で実践することが強く求められている．
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