日本医真菌学会総会プログラム・抄録集

The cell wall of Aspergillus fumigatus: an armour or an Achille's heel for this opportunistic pathogen

Jean-Paul Latge

公開日: 2009年03月06日

SP

抄録

The cell wall of A. fumigatus is a unique structure which does not exist for human cells. It enables the fungus to resist against external aggressions, but, at the same time, it is its Achilles' heel since it is a major drug target as shown by the commercial launch of echinocandins that block cell wall biosynthesis.
Polysaccharides represent the major part of the fungal cell wall and are responsible for its rigidity and plasticity. Five structural polysaccharides are present in the cell wall of A. fumigatus mycelium and conidia: β1-3)glucan, chitin, galactomannan, β1-3)glucan and β1-3/1-4)glucan. β1-3)glucan is highly branched with β1-6) linkages constituting a three-dimensional network with a large number of side-chains and ramifications. Other polysaccharides such as chitin, galactomannan and β1-3/1-4)glucan are cross-linked to the branched β1-3/1-6)glucan network. β(1-3)glucans are synthesized by a plasma membrane-bound β(1-3) glucan synthase complex which uses UDP-glucose as a substrate, and extrudes linear β(1-3)glucan chains through the membrane into the periplasmic space. A single catalytic FKS1 subunit is present in the genome of A. fumigatus and is essential. The regulation of the glucan synthase of A. fumigatus and the enzymes responsible for remodeling β(1-3) glucan remains however poorly understood.The chitin synthases that are responsible for the synthesis of linear chains of β(1-4) N-acetylgucosamine from the substrate UDP-N-acetylglucosamine are also a family of integral membrane proteins. Eight genes were found in A. fumigatus. The significance of each of these genes not understood but none of the CHS genes of A. fumigatus is essential.Three glucan synthase genes have been identified and none of the A. fumigatus genes is essential. Orthologs of most yeast mannosyltransferase genes can be found in the genome of A. fumigatus. How orthologs of the yeast mannosyltransferases synthesise a mannan chain different in A. fumigatus from S. cerevisiae remains a mystery. The addition of galactofuranose residues to the mannan core to form side-chains is also not understood.
The current knowledge of the function of these cell wall enzymes and the role of the different polysaccharides in the cell wall organisation will be discussed in my talk with special emphasis on the use of cell wall as a drug target.

Unique aspects of azole resistance in Cryptococcus neoformans

june Kwon-Chung

公開日: 2009年03月06日

IL-1

抄録

Cryptococcus neoformans is the most frequent cause of fungal meningoencephalitis in immunocompromised patients. Because of its minimal side effects and ready penetration into the central nervous system, fluconazole (triazole), has been the most widely used for the treatment as well as for the long term maintenance therapy for cryptococcosis. As with other fungi, fluconazole resistance associated with mutation or overexpression of P-450 lanosterol 14a-demethylase (ERG11) or constitutive upregulation of multidrug transporters have been reported in C. neoformans. In addition, we have reported a unique pattern of resistance to triazoles termed heteroresistance in two strains of C. neoformans isolated from patients in 1998. Heteroresistant strains produce cultures with heterogeneous compositions in which most of the cells are susceptible but cells with highly resistant to fluconazole (MICs, ≥ 64 ug/ml) are recovered at a variable frequency. Highly resistant population can be obtained in homogeneity by subculturing resistant clones on media with drug but homogeneous population of sensitive culture can never be obtained from heteroresistant strains. Furthermore, the highly resistant culture derived from a resistant subpopulation is lost during repeated transfer on drug free media without loosing the basal subpopulation of resistant cells. In order to determine the intrinsic nature of heteroresistance, we screened over 100 Cryptococcus strains isolated at least 10 to 20 years prior to the birth of azole drugs. Surprisingly, considerable number of the strains isolated between 1960 to 1973 manifested heteroresistance to fluconazole indicating that heteroresistance in C. neoformans is intrinsic.

Is invasive aspergillosis community acquired or nosocomial: an ongoing debate

Malcolm Richardson

公開日: 2009年03月06日

IL-2

Invasive aspergillosis presents a formidable problem for both diagnosis and therapy. Therefore, prevention is a very important strategy in controlling this disease. Currently, the environmental mycology of most cases of invasive aspergillosis is poorly defined. However, the development of molecular techniques more directly applicable to Aspergillus spp. may help resolve some of these difficulties. Preventing invasive aspergillosis demands a clear understanding of the environmental sources of Aspergillus spp. and how this mould is transmitted to patients before, during and after hospitalization for transplantation. Exposure to Aspergillus in hospital, especially during heavy construction or demolition, has been well documented. There appears to be a strong correlation between outbreaks of invasive aspergillosis and hospital building work. However, prevention of aspergillosis is relatively difficult. The HEPA filter appears to be the only effective means of decreasing the incidence of aspergillus infection. The principles of environmental control of nosocomial aspergillosis are complex given that even HEPA units are not completely effective in preventing disease. Alternatively, a systematic program of longitudinal patient and environmental surveillance may predict cases of invasive aspergillosis. Indeed, there appears to be a correlation between the recovery of Aspergillus spp. from the nose and mouth of patients in an open hematology ward and an elevated number of conidia in the air. The relationship between aspergillosis in predisposed patients and building work is also complex. Whether or not this activity is complicated by an outbreak of infection in the susceptible patients nearby, or is a risk related directly to the amount of disruption or some other factor, is unknown. Aspergillus spp. have a major reservoir in organic debris, dust and building material. Susceptible patients should not be treated in areas where there is construction or demolition activity. Although outbreaks of invasive aspergillosis have been associated with construction within or around a hospital, the precise source of the fungus is very difficult to trace. New data suggest that patients may be exposed to Aspergillus conidia in water supplies in hospitals and as a result of showering in patient bedroom facilities. Increasingly, cases of aspergillosis are being reported many months after transplantation and discharge from hospital. This scenario raises the question of community acquired disease following exposure to Aspergillus in the home, the workplace or the outdoor. Returning to work after transplantation is a much-discussed topic today. Returning to work should not endanger their health. This means that occupational risks such as occupational exposure to Aspergillus spores must be evaluated. The necessity of immunosuppressive therapy or the treatment for chronic graft versus host disease after transplantation elevates the aspergillosis risk, especially 1-6 months after transplantation. The risk of acquiring aspergillosis at work exists, but is not easily quantifiable. Nevertheless, the risk should be minimized during the period of vulnerability by preventive measures such as restriction of certain activities, changing work methods and reorganizing the work day to adapt to the risk, and wearing personal protective equipment, as well as attention to information about aspergillosis risk and about the likelihood of exposure in the patient's professional and leisure activities. From an epidemiological point of view, molecular study of moulds either isolated from patients or the environment will increase our understanding of the acquisition and route of infection. Various molecular techniques are available to genotype moulds. Discriminative typing methods are now available.

Cryptococcosis: New IDSA Quidelines for Management

John R. Perfect

公開日: 2009年03月06日

SY-1-1

抄録

Cryptococcosis remains a worldwide invasive mycoses in immunocompromised hosts with significant morbidity and mortality. This presentation will focus on the recent IDSA guidelines as they are being adjusted. There will be discussions of management of cryptococcal meningoencephalitis in 3 groups:HIV-infected; transplant recipients; non-HIV, non-transplant hosts. There will be emphasis on management of complications such as increased intracranial pressure, IRIS and cryptococcomas. There will also be specific recommendations for unique populations such as children, pregnancy, and those in resource-limited environments. Recommendations for management will include other sites of infection such as the lungs and differences between C.neoformans and C. gattii infections. Important principles will be identified such as:(1) Induction therapy for meningitis using fungicidal regimens with amphotericin B plus flucytosine followed by consolidation and suppressive regimens using fluconazole. (2) Importance of early recognition and treatment of intracranial pressure and understanding/management of IRIS. (3)Use of lipid amphotericin B regimens in renally impaired patients. It is clear that cryptococcosis remains a challenging management issue with no new drugs or recent definitive studies. However, if diagnosis is made early, institution of guidelines and its principles considered and control of underlying disease available, cryptococcosis can be managed successfully in the vast majority of patients.

IDSA guidelines for aspergillosis

David W Denning

公開日: 2009年03月06日

SY-1-2

抄録

The IDSA guidelines review management of aspergilloma, invasive, chronic pulmonary and allergic forms of aspergillosis. Voriconazole is recommended for the primary treatment of invasive aspergillosis in most patients. Liposomal amphotericin B therapy could be considered as alternative primary therapy in some patients. For salvage therapy, agents include liposomal amphotericin, posaconazole, itraconazole or caspofungin. In patients whose infection is refractory to voriconazole, there are few data. The role of combination therapy in treatment of IA is uncertain and warrants a prospective controlled clinical trial. Management of breakthrough invasive aspergillosis in the setting of azole prophylaxis or suppressive therapy is not defined by clinical trial data. Antifungal prophylaxis with posaconazole can be recommended in the subgroup of HSCT recipients with graft versus host disease at high risk for IA and in neutropenic patients with acute leukemia or myelodysplastic syndrome who are at high risk for IA. Surgical resection unilateral pulmonary infection, pulmonary lesions contiguous with the heart or great vessels, invasion of the chest wall, osteomyelitis, and endocarditis. Recovery from neutropenia in a persistently neutropenic host or reduction of corticosteroids in a patient receiving high dose glucocorticosteroids is paramount for improved outcome in invasive aspergillosis. Single pulmonary aspergillomas may be best managed by surgical resection, whereas chronic pulmonary aspergillosis requires long-term medical therapy. The management of ABPA involves the administration of itraconazole and corticosteroids.

Japanese Practical Guideline for Deep-Seated Fungal Infectious Diseases

宮崎義継, 河野茂

公開日: 2009年03月06日

SY-1-3

抄録

We have a little bit different choices in antifungal agents from the United States or other countries. The first edition of Japanaese practical guideline for fungal infectious diseases was published in 2003, when micafungin has been released. Amphotericin B, flucytosine, intravenous and oral fluconazole, itraconazole capsule, miconazole were antifungals that have been available before micafungin release. Since then, voriconazole, intravenous itraconazole and liposomal amphotericin B become available. Primary choice of antifungal in some situations such as invasive aspergillosis or prophylaxis changed accordingly. Another aspect of our guideline is a flowchart that connected diagnosis to antifungal choices. These charts were proposed according to each field of medical specialty. Since a guideline in Japan is not only for infectious diseases specialist but for all doctors including surgeons who might treat patients.

The Management of Candidemia and Other Forms of Candidiasis: a Review of the 2008 IDSA Gudielines

Peter G Pappas

公開日: 2009年03月06日

SY-1-4

抄録

The treatment of candidiasis has evolved significantly over the past decade. The recognition of the influence of invasive Candida infections on morbidity and mortality, an abundance of recent in vitro and clinical data, and the availability of new antifungal agents with significant activity versus most Candida spp. have had a major influence on the therapeutic approach to this increasingly common disorder. Because of many significant changes in therapy since the publication of the last IDSA Candidiasis Treatment Guidelines in 2004, a revised version has recently been accepted by IDSA for publication in the near future. The most significant changes in these new guidelines relate to the importance of the echinocandins as a primary therapy for many forms of invasive candidiasis. For example, an echinocandin is favored for patients with proven or suspected candidemia among patients who are moderately to severely ill; de-escalation to fluconazole, when appropriate, is favored among patients who are culture-negative and improving clinically. The new guidelines emphasize the use of echinocandins for candidemia due to C. glabrata, and favor fluconazole or amphotericin B for infections due to C. parapsilosis. In neonates, fluconazole is favored for most Candida infections, but growing experience with the echinocandins suggests an important role for these agents in this population. For less common conditions such as endocarditis, hepatosplenic candidiasis, osteomyelitis, endophthalmitis, and central nervous system candidiasis, there have been few changes changed with regard to new therapies due to little or no new treatment data. The role of voriconazole for treatment of candidiasis is very limited due to the lack of significant benefit over fluconazole.

Candida albicansの粘膜感染に対する宿主防御能

安部茂

公開日: 2009年03月06日

SY-2-1

抄録

Candida albicansの医真菌学における重要性は、内蔵真菌症の主要な起因菌であることには、異論はない。しかしながら、ヒトとの生物学的な関わりは、むしろ消化管を中心とした粘膜ですむ真菌とそれを許す宿主としてのヒトのあり方として存在すると考える。健康な成人に寄生しているC.albicansは、酵母形と菌糸形の2形成をとりながら、ヒト粘膜上でそれほどの害を与えず生き続け、伝播し、生態系を作っている。それには、farnesolなどのquorum sensing物質の産生が関与していると考えられる。生態側の防御能としては、組織侵襲性の強い菌糸形発育の阻止とCandidaが粘膜に付着の阻止、さらに侵入するのを防ぐ増殖抑制、粘膜外層の剥離などが防御機構のおもなものである。口腔を含める消化管では、粘膜に接する液体が流れるため、主に付着を抑制する作用が防御力にしめる割合が高いと考えられる。唾液などの外分泌液、腸内細菌の産生物質などがそれに寄与している。一方、膣腔などでは、むしろ粘膜を覆う上皮細胞自体の防御力や、分泌液中にある白血球やラクトフェリンが防御力として重要であろう。デフェンシンなどの抗菌ぺプチドも、塩濃度が、血液より低い唾液・気管支粘液などにC.albicanが存在している場合には抗菌活性を発揮するが、一度粘膜内にC.albicanが侵入するとその作用はマクログロブリンなどにより抑制される。粘膜内に侵入したC.albicansは、好中球を中心とする炎症性細胞の集ぞくをおこし、それらによって抗菌作用をうける。それらの機構についての最近の知見を中心にまとめてみる。

宿主からの攻撃に対抗するAspergillus fumigatusの戦略―具有する飛び道具と鎧―

豊留孝仁, 渡辺哲, 亀井克彦

公開日: 2009年03月06日

SY-2-2

抄録

ヒトは絶えず、環境中の微生物と生存をかけて競争を行っている。その侵入門戸のうちでも、特に肺は環境中から吸入された真菌に常にさらされている。健常人では吸入された菌体が速やかに生体防御機構により排除されるが、免疫機能が破綻するとその防御機構を突破し、定着・全身への播種へと進み、ヒトの体を制圧する。しかし、真菌の中でも真菌症原因真菌は限られており、Aspergillus fumigatusを始めとする主要な病原真菌では何らかの特別な病原因子、感染成立のためのメカニズムが存在するのではないかと考えられている。A. fumigatusにおいては、いくつかの病原性を規定する要因があるが、我々は（1）菌体外に放出される二次代謝産物の病原因子としての役割、（2）β-グルカン構造の被覆による宿主からの認識回避を中心に研究を行っており、これらを中心にお話ししたい。（1）Aspergillus属菌はそれぞれ特徴的な二次代謝産物を産生・放出し、A. fumigatusも例外ではない。さらにこれまでに報告してきたように培養上清は強力なアポトーシス誘導活性を有している。現在までにマクロファージなどの生体防御に関わる細胞群のみならず、肺の上皮細胞をも傷害することが分かってきており、肺における物理的バリアーも免疫学的バリアーも破壊しながら感染成立へ向けてA. fumigatusが邁進している様子が窺える。（2）真菌の細胞壁成分は病原体関連分子パターン（PAMPs）として宿主が病原体を認識する格好の標的である。その中でもβ-グルカンは宿主細胞において炎症性サイトカインの産生誘導を起こす、主要なPAMPsである。A. fumigatusのβ-グルカン構造は膨化分生子と呼ぶ1ステージにおいて強く露出される。一方、菌糸においてこの構造が露出しないようにすることが宿主からの攻撃を回避する機構として働いているのではないかと考えられるようになってきている。(共同研究者：千葉大学真菌医学研究センター真菌感染・岩崎彩）

クリプトコックス肺感染防御と自然免疫機構

宮里明子, 川上和義

公開日: 2009年03月06日

SY-2-3

抄録

クリプトコックスは鳩の糞などの環境中に棲息し、気道を介してHIV感染者などの細胞性免疫不全者に難治性の感染症を発症する。クリプトコックスに対する気道粘膜での感染防御には補体などの液性因子およびマクロファージなどの貪食細胞が重要な役割を果たしているが、さらに自然免疫細胞である樹状細胞は、クリプトコックスの菌体成分を認識し、サイトカイン産生を介してその後の獲得免疫をTh1型に誘導することが知られている。
樹状細胞は、微生物特有の分子構造pathogen associated molecular patterns (PAMPs)をpattern recognition receptors (PRRs)によって認識する。クリプトコックスの認識に関わるPRRとしてTLR2、TLR4の報告があるが、我々の検討で両者の感染防御への関与は否定的であった。近年、真菌の莢膜成分であるβ-D-グルカンの認識受容体としてdectin-1が報告されているが、やはり我々の検討ではその関与は否定的であった。そこでその他の菌体成分である核酸に着目し検討を行ったところ、クリプトコックス菌体から抽出したDNAが樹状細胞を活性化し、IL-12の産生およびCD40などの補助分子の発現を促進することがわかった。遺伝子欠損マウス由来の樹状細胞およびリポーターアッセイでの解析からこの機序としてDNAによるTLR9-MyD88-NF-κB系路の活性化が示唆された。さらにTLR9遺伝子欠損マウスにクリプトコックスを経気道的に感染させたところ、野生型に比較し有意に肺内の菌数の増加がみられた。以上より気道粘膜におけるクリプトコックスに対する感染防御には、TLR9によるDNAの認識が重要な役割を果たしていることが示唆された。

マラセチアと皮膚免疫

石橋芳雄

公開日: 2009年03月06日

SY-2-4

抄録

好脂性酵母であるMalasseziaは、癜風、マラセチア毛胞炎、脂漏性皮膚炎などの起因菌として知られており、さらにアトピー性皮膚炎(atopic dermatitis; AD)の増悪因子の一つとして注目されている。現在13菌種知られているMalassezia属のなかでも特にM. globosaとM. restrictaがAD患者皮膚において高頻度に検出されることから、この2菌種がADと密接に関連していると考えられている。しかしながら皮膚局所における免疫応答にマラセチア定着がどのような影響を及ぼしているのか不明な点が多い。我々は、MalasseziaとADの病態との関連性を解明するため、この2菌種について主要アレルゲンの同定を試みるとともに、表皮ケラチノサイトのサイトカイン応答に及ぼす影響について解析した。AD患者血清IgE と反応するMalassezia抗原を検索した結果、M. globosaでは42kDa, PI 4.8のタンパクが主要アレルゲンとして検出された。さらにプロテオーム解析により、この抗原はheat shock protein 70 (hsp70)ファミリータンパクの分解産物であることが明らかになった。同様に、M. restrictaでは46kDa, PI 4.4の糖タンパクが主要アレルゲンであり、糖鎖が抗原性に関与していることが明らかになった。表皮ケラチノサイトのサイトカイン応答に及ぼす影響については、ヒトケラチノサイトをM. globosaで刺激した場合、IL-5、IL-10、IL-13などのTh2型サイトカインおよびIL-6、IL-8などの炎症性サイトカインの分泌が認められた。一方、M. restricta刺激ではTh2型サイトカインであるIL-4のみの分泌が認められた。これらの結果は、M. globosaとM. restrictaは単にアレルゲンとして作用するだけでなく、ヒトケラチノサイトに対してそれぞれ異なるTh2型サイトカイン応答を誘導することを示しており、それぞれのサイトカインが相乗的に作用することによりTh2免疫応答の誘導を介したアトピー性皮膚炎の増悪に関与しているものと考えられる。

真菌感染と皮膚免疫（白癬菌）

古賀哲也

公開日: 2009年03月06日

SY-2-5

抄録

皮膚には白癬菌の侵入に対する感染防御機構が二重三重に存在し、非免疫学的防御機構と免疫学的防御機構があり、後者はさらに自然免疫と獲得免疫に分けられる。獲得免疫としては、遅延型過敏反応が主として関与し、IFN-γ産生能を有する白癬菌特異的Th 1細胞が、皮膚において表皮を場とした白癬菌に対する一種の接触性皮膚炎を引き起こしている。そこではマクロファージが活性化され白癬菌に対する抗菌物質が放出され、また、表皮角化細胞のturn overが亢進し落屑が生じ白癬菌が角層より排除される。また、自然免疫としては、表皮角化細胞が主として関与し、白癬菌刺激により表皮角化細胞のIL-8（好中球に対する走化性活性を有する）産生が増強され、膿疱などの炎症反応を惹起し、さらに、抗白癬菌作用を有するcathelicidin（antimicrobial peptides の一つ）発現が増強され、白癬菌感染に対する防御の最前線として働いている。（なお、Toll-like receptorを介している可能性はあるが、現在のところ表皮角化細胞による白癬菌認識に関わる受容体と誘導されるシグナルについては不明。）このように白癬においても自然免疫と獲得免疫（Th 1免疫反応など）が生じ、生体防御機構として重要な役割を果たしており、また、白癬菌の種類、感染部位により多少の違いはあるものの、白癬菌に対するこれらの生体の免疫反応が白癬の臨床像形成にも関与している。

皮膚真菌症の診断

望月隆

公開日: 2009年03月06日

SY-3-1

抄録

皮膚真菌症の診療の現状をみると、皮膚科以外の医師によって多くの患者に抗真菌薬が処方され、一方皮膚科領域では真菌検査が十分行われず、診断が確定しないままに治療が行なわれる例がまれでないなど危機的状況と言える。改良が進む治療薬を正しく使用し、皮膚科医が患者の信頼を得るためには、より積極的に真菌検査を行い、正確な診断に心がける必要がある。これを受けて今回のガイドラインでは診断の重要性が特に強調されている。まず皮膚真菌症が疑われると検体を採取し、KOH直接鏡検法、培養法などで菌の有無、菌の種類を検討することになる。この際、活きのいい菌要素が、それも豊富に存在する部位はどこかを考えながら、十分量の検体を採取する。これには臨床経験が必要であるが、たとえば足白癬では小水疱の水疱蓋や病巣に付着した角質、DLSO型爪白癬ではできるだけ健常部に近い爪床の混濁部、変性部から、SWO型爪白癬では表在性の白斑をメスでそぐ様にして得た検体を用いると診断は容易になるなど、コツは抑えておきたい。KOH直接鏡検法の判定は菌様モザイクや真皮の線維成分を菌要素と見誤る事がないようにしたい。真菌培養法は原因菌種によって治療、患者への説明や予防対策が異なるため、特に頭部白癬、体部白癬、手白癬では励行したい。その他、ガイドラインに記載されている皮内反応、Wood灯検査、病理検査、深在性皮膚真菌症の診断法についても解説したい。皮膚科領域においてはひとたび抗真菌薬の使用が開始されると菌の検出は困難になり、病態の把握が困難になるため、「診断的治療」は慎み、治療前の正確な診断を心がけたい。

皮膚真菌症診断・治療ガイドライン：白癬

白木祐美

公開日: 2009年03月06日

SY-3-2

抄録

白癬は、罹患率が極めて高く、新規抗真菌剤の開発で治療法が進歩した。これらを踏まえて、外国では治療の指針が作成され、わが国でも指針が作成されつつある。この発表では、より良い指針を目指してその問題点を指摘したい。白癬の診断は、直接検鏡と培養はGolden standardであり、各診療施設で施行できるように支援する必要がある。分子生物学的診断は臨床応用法が課題である。頭部白癬は、3病型に分類され原因菌は様々でそれぞれ治療への反応性が異なる。 T. tonsurans感染症では蔓延に対する厳格な対策が必要である。治療は、外用剤は使用せず経口剤を使用する。治療期間は病毛が排出される2-3ヶ月が目安であり、ヘアブラシ法を経時的に行い治癒判定に用いる。薬用量は外国の指針を参考せざるを得ないが、他の病型と同様日本の倍量となっている。生毛部白癬の治療は角質細胞の脱落の2週間を目安として、その3-4倍の期間外用させる。外用療法で十分であるが、こじれた症例では経口剤を併用する。M. canis感染症では感染動物の治療を行う。足白癬、手白癬は、早期発見例を除くと難治であり、緩急織りまぜて様々な症状を呈する。治療期間は、軽症例では1-2ヶ月で良いが、通常の足白癬では3-6ヶ月を最短の目安とする。角質増殖型足白癬は、外用剤単独では難治で経口剤の併用が必要である。足白癬の重症度基準の評価法を作成し、それに準じた指針が作る必要がある。生活指導もフットケアも含めて再検討する必要がある。爪白癬の治療は、itraconazole、 terbinafineは初期にきちんと3-6ヶ月間内服させ、その後中止して爪の改善を観察する治療法が行われる。爪真菌症の臨床評価基準が発表され、各スコアに準じた治療指針が提案されている。今後、副作用、相互作用、コンプライアンスも考慮したより良い指針が作られることが望ましい。

カンジダ症

加藤卓朗

公開日: 2009年03月06日

SY-3-3

抄録

皮膚（粘膜も含む）カンジダ症の治療はカンジダに抗菌力のある抗真菌薬の外用が基本であるが、爪、口腔、爪囲爪炎などの病型や難治性、再発性、広範囲の症例では経口薬の適応になる。さらに深在性皮膚カンジダ症は全身性抗真菌薬（経口薬あるいは注射薬）を用いる。外用薬では、抗菌域が広く、カンジダ症を含む表在性真菌症のすべての原因菌に対して抗菌活性があるイミダゾール系が第一選択薬といえる。基剤は、軟膏剤、クリ－ム剤、液剤、ゲル剤、スプレー剤がある。カンジダ症はびらん局面を呈することが多いので、刺激が少ないクリーム剤ないし軟膏剤が用いられることが多い。用法・容量は1日1回、適量塗布が基本であるが、手や陰股部など1日数回洗浄する部分の病変に対する塗布回数が問題になっている。経口薬ではトリアゾール系のイトラコナゾ－ルの使用が可能であれば第一選択薬である。本症に対しては爪白癬に用いるパルス療法ではなく、連日内服療法を行う。口腔咽頭および食道カンジダ症用としては、内用液１％がある。テルビナフィンは白癬に対する効果が高く、カンジダ症では爪カンジダ症のみが保険適応である。フルコナゾールやボリコナゾールは皮膚カンジダ症の保険適応はない。特殊な経口薬として口腔・食道カンジダ症用で、ほとんど吸収されないミコナゾールゲルがある。以上の抗菌療法に加えて、本症では発症・悪化因子を探し出し、その除去、改善を行うことが重要である。発症・悪化因子として、基礎疾患を有するなどの全身的防御能の低下、ステロイド約外用などの皮膚の防御能の低下、密封状態、高温、多湿などの局所因子をあげることができる。本シンポジウムでは、自験例の供覧に加えて、ストマ周囲の皮膚病変の診断と治療、口腔カンジダ症の治療、慢性皮膚粘膜カンジダ症の長期経過などについて問題提起したい。

マラセチア感染症

清佳浩

公開日: 2009年03月06日

SY-3-4

抄録

マラセチア属真菌により生じる皮膚疾患には癜風とマラセチア毛包炎がある。シンポジウムでは、診断と治療のガイドラインについて述べる。癜風：白色から淡褐色の細かい鱗屑を付す斑である。直接鏡検で、多数の円形の胞子と菌糸を検出すれば確定診断できる。検鏡しないと偽梅毒性白斑や尋常性白斑、扁平母斑などと誤診しやすい。マラセチア毛包炎：尋常性ざ瘡に類似した臨床を呈する。マラセチア毛包炎は毛包内の菌要素の検出によって診断する。マラセチアは毛包内では球形のorbiculare型胞子がほとんどで菌糸はまず認められないため、酸性メチレンブルー染色、PAS染色、parkerインク苛性カリ法などの染色を行わなければ菌は見つけられない。

スポロトリコーシス・クロモミコーシス

楠原正洋

公開日: 2009年03月06日

SY-3-5

抄録

スポロトリコーシスとクロモミコーシスは、いずれも土壌・草木に存在する病原真菌の深部皮膚感染症である。Sporothrix schenckiiを原因菌とするスポロトリコーシスは、健常人にも普通に発症しうる慢性の感染性肉芽腫であり、臨床像や病歴からこれが疑われる場合、診断には生検と真菌培養による菌の同定が必要である。補助的にはスポロトリキン反応も有用であり、培養困難な症例には積極的に行われるべきであるが、疑陽性もあることに留意する必要がある。治療薬として第一にはヨウ化カリウム薬の内服が安価かつ効果的であるが、消化器系の副作用や、施設によっては入手困難なこともあり、次いでイトラコナゾール、塩酸テルビナフィンが選択肢となる。その他、温熱療法など付加的、補助的な療法についても述べる。クロモミコーシスには種々の原因黒色菌が存在し、その病態は宿主側の免疫状態によっても左右される。近年本邦でも黒色真菌による深在性皮膚感染症を、菌の寄生形態によりクロモブラストミコーシスとフェオヒホミコーシスに大別する傾向にあるが、前者をクロモミコーシス（狭義）と称する場合も多く、その呼称には未だ若干の混乱がありガイドラインでの整理が望まれる。診療の際、クロモブラストミコーシスは鱗屑や痂皮から褐色の球形菌要素を、フェオヒホミコーシスは膿汁内の褐色菌糸系菌要素を検出することができれば、その後の生検ならびに真菌培養の要否判定につながる。日々の診療での直接顕微鏡検査が重要であることを強調したい。菌の同定には形態学的手法と分子生物学的手法の両方が望ましいが、施行できる施設は限られるため、全国的な同定ネットワークの構築が期待される。治療では、菌種によっては内臓転移などの重症化に注意し、確実な治療とその後の長期的な観察が重要である。手術療法の適応や抗真菌薬の選択、温熱療法などの組み合わせが必要となる。

皮膚真菌症の内外のガイドラインと国際スタンダードに向けて

渡辺晋一

公開日: 2009年03月06日

SY-3-6

抄録

近年EBMが提唱され、従来の治療が大きくかわってきた。そしてその成果を取り入れたガイドラインが数多く作成され、皮膚科新患患者の12.3％を占める皮膚真菌症の分野でもこの要望が強くなってきた。このような背景で本ガイドラインは作成されることになったが、当初日本皮膚科学会からは「皮膚真菌症管理治療ガイドライン」という仮称で作成を依頼されていた。しかし、治療の根拠となる診断の方にも少なからず問題を抱えていることから、「皮膚真菌症診断・治療ガイドライン」と名称を変えて、日本医真菌学会と共同で作成することになった。本ガイドラインは，既に海外で発表された同様のガイドラインを参考にしており、Ｑ＆Ａ様式にはなっていない。まずこのガイドラインでは、直接鏡検もしくは培養の結果から診断を下すことを強調しているが、これは英国の爪真菌症治療のガイドラインでも指摘されている。さらにわが国のガイドラインでは、具体的な直接鏡検の手順も詳しく解説している。治療に関しては、外用抗真菌薬が皮膚真菌症の第一選択薬であるが、外用薬が十分浸透しない病型（真菌が爪や毛に寄生した場合や角質増殖型の病変など）では経口抗真菌薬を第一選択としている。経口抗真菌薬はわが国ではグリセオフルビン、イトラコナゾール、テルビナフィンがあるが、海外では治験結果から、爪真菌症に対してはテルビナフィンを第一選択薬とし、イトラコナゾールを代替治療薬としている。しかしわが国でのテルビナフィンの投与量は海外の半分であるため、海外の治験データをそのまま適応することができない。そこで、爪白癬の治療に関しては、短期間で治療を終了させなければならない場合はイトラコナゾール，時間がかかっても治癒を優先する場合はテルビナフィンという選択肢が現段階での結論と考えられる。いずれ、わが国の保険で認められた投与量での二重盲検比較試験が必要になると思われる。

外科・救急領域と血液内科を比較して

和田恭直

公開日: 2009年03月06日

SY-4-1

抄録

【目的】近年non-albicansの増加が報告されている。今回、外科・救急領域と抗真菌薬の予防投与をおこなう血液内科から分離されたnon-albicansについて、検出菌種、検出率および抗真菌薬感受性成績の動向を検討した。
【対象および方法】2005年1月～2007年12月までの3年間において、当院の外科・救急領域と血液内科から分離されたCandida属を対象とした。菌種同定はCHROMagerカンジダ培地およびapi20CAUX、薬剤感受性試験はフローズンプレート酵母用真菌FP“栄研”を用いた。
【結果】non-albicansの検出率は外科・救急領域35%、血液内科45%で有意差を認め（p=0.022）、C.glabrataではそれぞれ25%と31%であった。C.glabrata についてFLCZ（フルコナゾール）の感受性成績は、外科・救急領域および血液内科の差は認めず、MIC₅₀、MIC₉₀においても、それぞれ4μg/ml、8μg/mlと同値を示した。またMCFG（ミカファンギン）では多くの菌種のMIC値は≦0.03～0.25であったが、C.parapsilosisでは≦0.03～2と他の菌種に比べ感受性が低く、Candida spp.でも感受性が低い株を認めた。
【まとめ】抗真菌薬の予防投与が行われる血液内科においては、同一菌種の耐性化ではなく、元来、感受性が低いとされている菌種への移行が推察された。

Candida glabrataによる全身性炎症反応

松田直之, 丸藤哲

公開日: 2009年03月06日

SY-4-2

抄録

【はじめに】救急・集中治療領域の菌血症の起炎菌として，Candida 属の検出は多い。Candida glabrata（CG）の血流感染が主要臓器に与える影響を，動物研究で評価した。【方法と結果】8-12週齡の雄性Bulb-CマウスにCG 10⁸/kgを生理的食塩水1 mLに撹拌し尾静脈内投与すると，2日死亡率は抗真菌薬を使用しない状況で約40%だった。CG投与後24時間で，全身潅流の後に肺，右心房，大動脈，腎臓を摘出し，転写因子nuclear factor-κB（NF-κB）活性をウエスタンブロッド法で解析した結果，対照群に比較して，肺で約7.2倍に，右心房で約4.5倍に，大動脈で約2.1倍に，腎臓で約4.3倍に，NF-κB活性が高められていた。肺に経気道的にToll-like受容体(TLR)2，TLR4，およびDectin-1の siRNAを遺伝子導入し，各受容体発現を肺選択的にノックアウトさせた系では，各々CGによる肺のNF-κB活性は対照群の約5倍に留まった。これに対して，tumor necrosis factor（TNF）受容体1をsiRNAで肺選択的にノックアウトさせると，CGによる肺のNF-κB活性は対照群の約3倍に減じた。CG投与後24時間の血漿TNF-α濃度は，700 pg/mLレベルに高められていた。【結語】CGは血流感染となることで，主要臓器の炎症強度を高めた。臓器に存在するTLRやDectin-1などはCGの炎症効果発現に必要である。しかし，臓器炎症の進展には，血中で高められたTNF-αなどの炎症性サイトカインが臓器の炎症性受容体のリガンドとして作用することが強く関与すると評価された。【文献】1. Matsuda N, et al. Nuclear Factor-κB decoy oligonucleotides prevent acute lung injury in mice with cecal ligation and puncture-induced sepsis. Mol Pharmacol 2005;67:1018-25.2. Matsuda N, et al. Silencing of caspase-8 and caspase-3 by RNA interference prevents vascular endothelial cell injury in mice with endotoxic shock. Cardiovasc Res 2007;76:132-40.

真菌感染におけるnon-albicans Candida属の臨床的病原性

明見能成

公開日: 2009年03月06日

SY-4-3

抄録

近年、血液疾患領域のみならず外科・救急・集中治療領域においても、重症患者でカンジダ属(Candida species)を起炎菌とする深在性真菌症が問題となってきている。原因菌種はC.albicansが主たる起炎菌であるが、1990年ごろより抗真菌剤としてFluconazole(FLCZ)が使用されるようになってからC.albicansはむしろ減少傾向にあり、逆にnon-albicans Candida属が占める割合が増加してきている。non-albicans Candida属の原因菌種としては、C.glabrata、C.tropicalis, C.parapsilosis, C. krusei, C.guilliermondi, C.lucitaniae などが挙げられ、施設間での検出率の差異はあるもののC.glabrataが最も多く、次いでC.tropicalisまたはC.parapsilosisの順であり、いずれも抗真菌剤の選択に関連して治療上の大きな問題となっている。non-albicans Candida属の臨床的病原性には、宿主側のリスクファクターとして好中球減少症、重症熱傷、消化器外科手術などが、一方、菌種側のリスクファクターとしては抗真菌剤に対する感受性の程度が考えられる。一般に、これらの菌種は、カンジダ症に第一選択抗真菌剤とされているFLCZに対する感受性の観点から、FLCZ感受性菌であるC.tropicalis, C.parapsilosis, C.guilliermondi, C.lucitaniaeと、FLCZに低感受性または耐性を示す C.glabrata、C. krusei の2グループに大きく分けられる。今回、それぞれの菌種の病原性に関して、宿主側の要因と、FLCZだけでなく現在国内で使用可能な抗真菌剤の感受性の二つの観点から検討していく。

non-albicansの治療はキャンディンを選択

古川清憲, 横井公良, 真々田裕宏, 金沢義一, 山田岳史

公開日: 2009年03月06日

SY-4-4

抄録

外科領域における深在性真菌症の起炎菌のほとんどはCandida spp.で、とくに近年non‐albicans Candidaの増加が指摘されている。non‐albicans Candidaに対する治療は、各施設における真菌のbiogramと「深在性真菌症の診断・治療のガイドライン2007」を参考に、安全性に優れ、真菌細胞壁の（1→3）β-D-グルカン合成酵素を作用標的とするキャンデイン系薬が中心となる。経験的治療複数のリスクファクターを有し抗菌薬不応性発熱患者で、カンジダcolonizationまたβ－Dグルカン陽性の場合に治療を開始し、FLCZとMCFGが第一選択薬となる。とくに、colonizationの菌種がFLCZに耐性であるC.kruseiやFLCZ低感受性であるC.glabrataの場合にはMCFGを第一選択薬とする。但し循環動態が不安定な時はVRCZやL-AMBを選択する場合もある。効果判定は投与5－7日後に必ず行う。酵母様真菌血症（菌種が同定されていない）でMCFG無効例時には注意が必要である。標的治療確定診断例（血液・膿培養陽性）や臨床診断例（真菌性眼内炎、CVカテーテル培養陽性・発熱持続）に対して行う治療で、第一選択薬はFLCZとMCFGである。MCFGはカテーテル感染で多いC.parapsilosisに対してMICがやや高いが臨床的に有効と報告されているが、眼内への移行性がやや悪い。本診断群例で分離されたnon‐albicans Candida に対してC.parapsilosis を除くと副作用が少なく安全と考えられるMCFGが第一選択薬であるが、高用量投与時の肝機能のモニタリングは必要である。

non-albicansの治療はキャンディンを選択:Cons

高倉俊二

公開日: 2009年03月06日

SY-4-5

抄録

non-albicansは単一の性質をもつ菌種ではなく雑多なグループであり、かつて行われていたCandida albicansの簡易同定試験（germ-tubeや厚膜胞子形成）が陰性の株をnon-albicansと総称していた名残りにすぎない。正確に菌種の同定のできる現在、”non-albicans”とまとめることは、いわば”グラム陰性桿菌”とまとめて考えるのと同様の危険性をはらむ。カンジダ属の抗真菌薬感受性が菌種に依存することはよく知られた事実であり、フルコナゾール感受性という点では、感受性菌種であるC. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalisと抵抗性菌種であるC. glabrata, C. kruseiに大別される。キャンディン感受性という点ではC. parapsilosis, C. guillermondiiではMICが他菌種に比べて有意に高い。キャンディン感受性のブレイクポイントやMICの高い菌種で治療成功率に差が現れるかは明らかではない。カンジダ症治療薬の比較試験においても全体としては良好な成績が得られてはいるが、複数の報告からはC. parapsilosisにおいて菌陰性化が遅延している。我が国のカンジダ血流感染症ではC. parapsilosisの割合が高いことから、治療成功率の差がわずかでもあれば実数の差は大きくなる可能性がある。さらに、キャンディンの選択において以下の点も注意に値する。
1）カンジダ属の複数菌種においてキャンディン耐性獲得株の報告は徐々に増加しており、いずれも治療中に耐性株が検出されたとされている。
2）キャンディンには点滴薬しかないため、静脈ライン留置期間および入院期間延長に伴う院内感染症のリスクが高まる。
したがって、non-albicansであることのみを根拠にキャンディンを選択すること、あるいは菌種判明後もそのまま継続することのデメリットを認識することは予後改善の最大化に必須であろう。

Forefront of Diagnosis and Treatment of Deep-steam Mycology in Korea- focusing Rhinocerebral Mucormycosis

Jun Hee Woo, YangSoo Kim, EunJung Lee

公開日: 2009年03月06日

SY-5-1

抄録

Mucor is a mold existed in nature. Mucor infections of humans, even in immunocompomised hosts, are rare. Clinical manifestations of mucormycosis are nonspecific and diagnosis is based on microscopic examination and culture of biopst specimens. Serologic test or molecular methods of speciation are used only as research tools We investigated medical records especially for underlying diseases, clinical findings, treatment, prognosis of patients diagnosed with rhinocerebral mucormycosis retrospectively in Asan medical Center from 1996 till 2007. Thirteen patients of rhinocerebral mucormycosis were enrolled, 6 male, 7 female. The underlying diseases were diabetes mellitus in 8 patients, acute leukemia 2 patients, Kidney transplantation 2 cases, myelodysplastic syndrome I patient. Six patients complained of nasal symptoms including stuffy nose, rhinorhhea, 5 patients complained of ophthalmic symptoms such as decreased visual acuity, diplopia, ophthalmic pain and 2 patients hard palate ulcer. Treatments were surgical debridement and antifungal agents in 10 patients, surgical debridement in 2 patients, antifungal agent in one patient. The mortality was 23% (3/13; two patients with kidney transplantation, one patient with acute leukemia) In summary mucormycosis should be considered in uncontrolled DM, immunocompromised host. The combined modality of early surgical debridement and antifungal agents were used for better treatment of rhinocerebral mucormycosis.

Forefront of Diagnosis and Treatment of Deep-steam Mycology in Thailand

Khuanchai Supparatpinyo

公開日: 2009年03月06日

SY-5-2

抄録

In Thailand, invasive aspergillosis and candidiasis are the most common opportunistic fungal infections whereas disseminated penicilliosis and histoplasmosis are the most common endemic mycoses. Definite diagnosis of invasive aspergillosis is problematic due to poor host conditions, difficulty on performing invasive procedures, and unavailability of diagnostic tests. Mortality of patients with invasive aspergillosis is relatively high. Primay antifungal therapy still relies on conventional amphotericin B since lipid amphotericin B, echinocandins, and voriconazole are expensive. Several studies have been done from Thailand on epidemiology, clinical manifestations, diagnosis, treatment, and prevention of penicilliosis; many of them have been incorporated into the standard practice.

わが国の深在性真菌症の診断と治療
-最近の動向-（血液内科領域）

高田徹

公開日: 2009年03月06日

SY-5-3

抄録

昨今、血液内科における侵襲性アスペルギルス症(IA)も治癒例や管理可能な例が増えつつある。ここでは血液内科領域における深在性真菌症の診断・治療の最近の動向について整理したい。
＜経験的治療、予防的治療と診断に基づく早期治療＞
治療開始基準を抗菌薬不応性発熱に依存する経験的治療には、一定のエビデンスが存在する。しかし、真菌症以外を対象とした無駄な治療例も少なくなく、発熱を伴わない例の見落としにも繋がりうる。予防的治療は、同種造血幹細胞移植や急性白血病の寛解導入などハイリスク例においてエビデンスがあるが、抗アスペルギルス作用のある予防薬の使用については未だ議論がある。最近、最も注目されているのが、CTやガラクトマンナン(GM)抗原など非侵襲的検査診断に基づく早期治療（Pre-emptive therapy）である。昨年、同種造血幹細胞移植例におけるボリコナゾール(VRCZ)とフルコナゾール(FLCZ)の予防効果比較試験が発表された。その結果、CT所見またはGM抗原陽性化を基準にVRCZを投与すれば、FLCZでもVRCZと同等の生存率が得られることが示された。このことは、同種骨髄移植レベルのIAハイリスク例でも、抗アスペルギルス作用を有する予防投薬なしに検査診断に基づく早期治療でIAを管理し得る可能性を示唆している。
＜わが国における検査診断に基づく早期治療の導入と課題＞
画像検査や抗原検査に基づく早期治療の問題点として1)肺外アスペルギルス症が見逃されうること、2)検査所見が陰性の場合の評価が困難な事、が挙げられる。これらをカバーする方策の一つとしてアスペルギルス菌種や接合菌種の判別が可能な遺伝子検査法の開発・標準化が待たれる。わが国は世界に先駆けてβ-D-glucanに基づく早期治療を導入してきたが、保険診療の制約下でCT, GM抗原などとの組み合わせてどのタイミングと頻度で施行するのが、最も費用対効果の高い方法かも今後検討されるべき課題である。

わが国の深在性真菌症の診断・治療最前線（呼吸器内科）

泉川公一, 河野茂

公開日: 2009年03月06日

SY-5-4

抄録

わが国における深在性真菌症は、近年の免疫不全患者の増加に伴う日和見感染症として、臨床的に重要な感染症と位置づけられる。なかでも、肺アスペルギルス症は、増加の一途にあると考えられているが、宿主の免疫不全の程度に応じて異なった病態をとる感染症である。臓器移植や担癌患者などの重度の免疫不全を背景にして発症する侵襲性肺アスペルギルス症は、その免疫防御において好中球が重要な役割を果たすが、きわめて予後不良な病型である。また、COPDや気管支拡張症、陳旧性肺結核などの肺の基礎疾患を有する患者に発症し、慢性の経過を経て徐々に進行する慢性肺アスペルギルス症は、継続的な治療が必要で、患者のQOLを下げる。これらの肺アスペルギルス症の共通する問題点に、１）感度、特異度の優れた診断法が存在しないことや、２）信頼に足りうる強力な治療法に欠けることなどがあがる。現在、血清診断法の一つとして頻用されている血清ガラクトマンナン抗原測定法は、侵襲性肺アスペルギルス症の早期診断には比較的良好な感度を示すが、慢性型の病型については、cut-off値設定に改善すべき点があり十分な方法ではない。新規の診断法は未開発であるが、我々の臨床解析では、気管支肺胞液中の抗原測定も含めて複合的に評価することにより診断効率が上がることが確認された。一方、治療については、2008年の初頭にIDSAからアスペルギルス症の新しい治療ガイドラインが発表されたが、治療開始のタイミング、併用療法も含めた抗真菌薬の選択、エビデンス不足、中止基準など解決すべき問題も多い。最近の知見として、既存の抗真菌薬のより有効的な投与法としてL-AMBの吸入療法の報告などがあるものの、抗真菌薬に頼らない補助療法なども考慮する必要がある。本シンポジウムでは、我々の臨床・基礎解析データを織り交ぜながら、最新の情報を紹介したい。

病原真菌のキャンディン耐性機構

新見京子

公開日: 2009年03月06日

SY-6-1

抄録

キャンディン（エキノキャンディン）は、真菌細胞壁の骨格多糖 β-1,3-グルカンの合成を特異的に阻害する新しいクラスの抗真菌剤である。標的分子は、細胞膜に存在する β-1,3-グルカン合成酵素で、これは UDPグルコースを基質としてグルカン鎖を伸長させる触媒サブユニット(FKS 遺伝子産物）とその機能を調節するサブユニット（RHO1 遺伝子産物）からなるタンパク複合体である。2001年に最初のキャンディン（カスポファンギン）が欧米で、2002年には我が国でミカファンギンが発売され、以来、Candida 症や Aspergillus 症の治療に用いられているが、我が国では現在まで耐性菌の出現は稀である。しかし欧米では、カスポファンギンに低感受性を示すCandida 属菌の分離が相次いで報告されており、今後薬剤の使用が広がるとともに耐性菌の分離も増え、キャンディンの奏効しない症例が増えることも考えられる。従って薬剤耐性機構の解明は欠かせない。キャンディンに耐性を示す臨床分離株では、FKS 遺伝子のエキノキャンディン耐性領域と呼ばれる部位にアミノ酸変異を有し、そのためキャンディンが標的分子に結合できなくなると考えられている。我が国で分離された C. albicans や C. glabrata の耐性株にも、FKS 遺伝子の耐性領域にアミノ酸変異が認められた。著者らはこのアミノ酸変異と耐性との関連性を調べるため、感受性株を用いて部位特異的に変異導入を行い、それら変異が耐性獲得に寄与していることを証明した。一方、Cryptococcus や Fusarium などの一次耐性菌では、標的分子であるグルカン合成酵素の発現が低い、FKS 遺伝子の耐性領域におけるアミノ酸配列が感受性菌種と異なるなどの報告がある。しかしこれらの理由だけで自然耐性をすべて説明することはできず、未知の薬剤耐性機構が存在する可能性があり、今後の研究が待たれる。

ニューモシスチスにおける薬物標的酵素の変異の現状と今後の展開

高橋孝

公開日: 2009年03月06日

SY-6-2

抄録

日和見真菌であるPneumocystis (Pc)・jirovecii (旧名P. carinii f. sp. hominis)は、生体内においてI型肺胞上皮細胞に接着して寄生し、HIV感染症・自己免疫疾患・造血幹細胞移植後－臓器移植後といった免疫不全を背景とする症例においては重篤な間質性肺炎を誘導することにより、時に死に至らせる微生物である。それ故、免疫不全症例ではPc肺炎の早期診断・早期治療が非常に重要である。このPc肺炎に対する標準的な治療薬として、ST(サルファメソキサゾールとトリメトプリム)合剤を第1選択として、ペンタミジンやアトバコンなどが第２選択として選択される。Pcに対する各種薬物の標的は、(1)サルファメソキサゾール⇒dihydropteroate synthase (DHPS)、(2)トリメトプリム⇒dihydrofolate reductase、(3)アトバコン⇒cytochrome bであり、その薬物耐性機序として各種標的をコードする遺伝子変異が言われている。特に、DHPSの活性中心であるアミノ酸の変異とPc肺炎の予防失敗・治療不成功・死亡率との関連性が報告される一方で、同変異と予後との関連性を否定する報告も見られる。Pcは培養困難な微生物であるが、その点で遺伝子型のみならず表現型による薬物感受性の評価が必要であろう。本シンポジウムでは、他施設からの報告結果も踏まえて薬物標的酵素の変異とPc肺炎への治療成績に関する自験データを提示すると共に、今後の展開としてPc表現型解析の試みも紹介してみたい。

in situ hybridization法による糸状菌感染起因菌の病理同定

篠崎稔, 中山晴雄, 大久保陽一郎, 渋谷和俊

公開日: 2009年03月06日

SY-6-3

抄録

病理・細胞診断材料に真菌を確認することは稀ではなく、「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン」に収載されているように確定診断としての意義は大きい。しかし、菌種の推定に関して、標本内で観察される菌の形態のみでは限界があることから、病理・細胞診断領域における新たな補助診断法の開発が必要と考えられる。
従来、分子生物学的解析法を応用した補助診断法の開発は盛んに試みられているが、病理・細胞診断材料に応用した報告は少なく、特にin situ hybridization (ISH)法に関する知見は殆どない。ここでは、病原糸状菌の菌種推定を目的としたISH法の病理・細胞診断検体への応用に関する可能性と実用化を前提とした幾つかの問題点について検討したい。
真菌の病原因子をコードする遺伝子が、菌種を特徴づけるマーカー遺伝子として利用可能であることが知られている。我々は、これまでAspergillus fumigatusのalkaline proteinase （ALP : 583bp）およびretrotransposon の一つであるAfut-1のlong terminal repeat (LTR: 245bp) 遺伝子領域を標的としたPCRプローブを用いて組織・細胞診検体を用いた場合のISH法の妥当性について評価してきた。種々のマウス感染モデルから作成したパラフィン切片では、ALPプローブで概ねAspergillus属か否かの鑑別が可能であった。Afut-1プローブを用いた場合、A. fumigatusを特異的に鑑別しうることを確認した。更にpeptide nucleic acid (PNA) をプローブとしてパラフィン切片上のrRNAを標的とした場合、C. albicansを特異的に鑑別することが可能であった。
現在までの検討では形態学的診断の補助としてのISH法の有用性が強く示唆されている。今後、Aspergillus属と形態学的に鑑別が難しいnon-Aspergillus糸状菌と称されるFusarium 属やPseudallescheria 属、事実上補助診断法が存在しない接合菌などに展開することを企図したい。

表在性真菌症の動物モデルによる解析

古賀裕康

公開日: 2009年03月06日

SY-6-4

抄録

コッホの原則に示されるとおり、動物感染モデルは感染症における起因菌の確定と病原性の解析に重要な役割を果たし、治療薬の用法・有用性を見積もる上でも欠かせないツールである。表在性真菌症を解析する実験動物としてはモルモットが汎用されており、当施設でもTrichophyton mentagrophytesを起因菌としたモルモット足白癬モデルおよび体部白癬モデルの二種を使用している。足白癬モデルは、ヒトの角化型足白癬に近似した病態を長期間維持する有用なモデルである。一方、体部白癬モデルは、強い炎症応答を生じて最終的に自然治癒するが、短期間で作製できることから薬剤の評価に利便性がある。さらに、国内で蔓延が危惧されているT. tonsurans臨床分離株をモルモット体部皮膚に接種したモデルでは、炎症応答は比較的弱く、病態形成過程では毛孔を中心とした紅斑、丘疹を呈する特徴的な皮膚症状が観察された。感染力は強く、感染局所皮膚の培養試験では陽性率100％（平均感染強度9.8-10）となった。一方、脂漏性皮膚炎の発症に大きく関ると考えられているMalassezia restricta臨床分離株を接種したモルモット皮膚では、顕著な鱗屑を特徴とする病態が観察された。病理組織学的には、表皮の過角化，表皮肥厚および海綿状態が認められ，真皮には炎症性細胞浸潤と毛細血管拡張を認めた．菌は酵母状で角層表層と毛幹周囲に多くみられた。このような脂漏性皮膚炎と類似するモデルにおいて、外用抗真菌薬の治療効果を確認した。

足白癬の治療のゴールは何か？

田邉洋

公開日: 2009年03月06日

MS-1

抄録

足白癬は、皮膚科臨床ではCommon diseaseに位置付けられ、その診断方法や治療方法はほぼ確立されています。新規外用抗真菌剤も次々と開発され昨今はOTC薬として購入も容易になりました。それにもかかわらず足白癬患者は減少せず、新規患者再発患者は依然発生しています。耐性菌はなく強力な殺菌性の薬剤があるにもかかわらず未だ制圧できない難治な足白癬は、他の感染症と比較し特異な印象を持ちます。足白癬が難治な理由は多方面から議論されてきましたが、ここで「難治」の意味を考慮してみると、足白癬が「治癒」するのがどういう状態なのか未だ明確でないことが問題ではないでしょうか。足白癬の治癒とは、真菌学的に陰性のことか、かゆみが無くなることか、鱗屑が消失して元の皮膚に戻ることか、１日１回３ヶ月塗った時点なのか、諸先生方はどう判断されているでしょうか？日常診療では普段あまり時間をかけない足白癬患者に対して、一度ゆっくり話をきいてみると、さまざまな事情があり、それぞれの治療に対する要望が異なることがわかります。治療のゴールも画一的でなく、「１日１回３ヶ月間塗布する」がなかなか困難な事例もあります。足白癬治療の選択肢は多数できた今日、それに伴って患者の選択肢も多様にあるはずです。皮膚科専門医や真菌に造詣のある臨床医の方々は足白癬患者にこそ５分以上は（？）診察時間をとって患者の性格や生活背景を聴取し、それに応じて治療のゴールや期間の目安を定めてはどうでしょうか？今回のセミナーでは、当方で経験した難治性足白癬患者の諸事情を供覧し、最近当方で試みている足白癬患者との治療契約について紹介します。昨今の厳しい医療情勢の中で、差別化できる白癬治療について提案できれば良いと思います。

ＨＩＶと真菌感染

藤井毅

公開日: 2009年03月06日

MS-2

抄録

日本国内におけるHIV/AIDSの患者数は年々増加の一途にある。2007年のHIV/AIDS新規発生報告件数は1,500件であり、1985年以降の累積報告件数は14,000件に達する勢いである。強力な抗HIV療法（Highly Active Anti-Retroviral Therapy: HAART）の導入によってHIV感染者に対するAIDS患者の割合は減少傾向にあるものの、日和見疾患を発症してはじめてHIV感染が判明する“いきなりエイズ”も後を絶たない。
真菌感染症は、CD4陽性Tリンパ球（CD4細胞）数が低下したHIV感染者において最も高頻度に発症する重要な日和見感染症である。特に、ニューモシスチス、カンジダ、クリプトコッカスが3大病原真菌であり、2006年までの22年間のエイズ発生動向調査による国内集計では、23のエイズ指標疾患全体（計4,050例）に占める割合は、ニューモシスチス肺炎が47.4％（第1位）、食道・気管気管支・肺のカンジダ症が25.6％（第2位）、肺以外のクリプトコッカス症が2.9％（第8位）であった。アスペルギルス症はエイズ指標疾患には含まれていないが、特にCD4細胞数が極めて低下したHIV感染者における発症の報告も散見されている。日本国内では稀であるが、コクシジオイデス症やヒストプラズマ症などもHIV感染症に関連した重要な真菌感染症である。
本セミナーでは、重篤度の観点から特に重要であると考えられるニューモシスチス肺炎およびクリプトコッカス脳髄膜炎を中心に、自験症例の提示を混えながら臨床像、血液検査所見、画像所見、診断法および治療法などについて概説する。さらに、これらの疾患における炎症細胞やサイトカインの役割など宿主免疫応答を加えた病態生理や、治療上問題となることの多い抗HIV療法に伴う免疫再構築症候群の病態や発症機序についても考察をおこなう予定である。

白癬と免疫

石橋芳雄

公開日: 2009年03月06日

LS-1-1

抄録

白癬は、Microsporum、Trichophyton、Epidermophytonなどの皮膚糸状菌によって皮膚角質層、髪あるいは爪が侵される表在性真菌症である。白癬は、その原因菌により炎症反応が異なり、臨床症状も多彩である。ヒト好性菌は炎症が軽微であるが、動物好性菌では強い。特に今日流行しているヒト好性菌のTrichophyton tonsurans感染症は、感染力が強いにもかかわらず症状は軽微であるため感染が拡大している。白癬に対する免疫応答については不明な点が多く残されているが、その感染防御において細胞性免疫の重要性が明らかにされている。また近年、皮膚組織の構成細胞であるケラチノサイトから様々なサイトカインが分泌されることが見出され、皮膚は微生物の侵入を防ぐための単なる物理的なバリアーとしてだけでなく炎症や免疫応答を調節する役割を演じていることが明らかになってきた。我々はヒト好性菌であるT. tonsuransと動物好性菌のArthoroderma benhamiaeについて、それらの刺激による表皮ケラチノサイトからのサイトカイン分泌を比較検討した。その結果、A. benhamiaeではIL-1β、IL-6、IL-8など多くの炎症性サイトカインで有意な分泌亢進が認められたが、T. tonsuransでは、IL-8など限られたサイトカインしか分泌されないことが明らかになった。このことから、T. tonsurans感染症とA. benhamiae感染症との臨床症状の差には、表皮ケラチノサイトにおけるサイトカイン応答の違いが関与している可能性が示唆された。白癬に対するワクチン療法としては、獣医領域において、T. verrucosumおよびM. canisに対するワクチンの開発が報告されている。また、すでに一部の国では、ウシの感染管理のために実用化されて効果を上げており、ヒトの臨床応用への検討が待たれている。このセミナーでは、白癬に対する自然免疫および獲得免疫について述べるとともに、T. tonsurans感染症のワクチン療法の可能性についてもふれたい。

Trichophyton tonsurans感染症の診断と感染防御対策

徳久弓恵

公開日: 2009年03月06日

LS-1-2

抄録

白癬の原因菌は生活環境の影響を受け、時代とともに変化してきた。2000年頃外国から侵入したT. tonsurans感染症は、レスリング・柔道などの選手間で流行し、今日では、中学生、小学生の部員、更にはその友達、家族へ感染が拡大しており、今後も治まることは無いと考えられる。本症は刻々と変化しており、迅速に対応することが望まれる。我々T. tonsurans感染症対策研究会は、2008年版ガイドラインを発刊した。診断における改正点は、これまでスポーツクラブの団体を調査の対象として来たが、感染が一般家庭へも拡大していることから、個人の希望者もブラシ検査を受けられるようにした。培地を配給し、団体、個人で自由に検査し、同定のみを研究会で行えるようにした。啓蒙については、このガイドラインに基づいたT. tonsurans感染症に関するDVDを作成し、一般診療所へ配布している。集団検診については、本年度も、学生柔道連盟選手のブラシ検査を施行中である。本症感染者、無症候性キャリアに対する治療のコンセンサスは得られていないが、既に報告したガイドラインによる治療で、ほぼ満足できる結果が得られると考えている（真菌誌 49: 27, 2008）。新しい治療指針は、1.ブラシ検査陽性者は原則として内服治療を受ける、2.ブラシ検査陰性の体部白癬でも、難治例、再発例は内服治療を受けることの２点を改正した。T. tonsuransは好人性の菌であり、体部白癬は小型で紅斑・鱗屑のみが多く、頭部白癬は、black dotのみ、あるいは無症候性キャリアなどで、本人の自覚が少なく、治療のコンプライアンスは極めて悪い。また、監督の理解も乏しく「このスポーツを継続するかぎり、T. tonsurans感染症は避けられない」と指導している監督も居るようである。本症撲滅を目指して、診断、啓蒙、治療の３点より検討の予定である。

Increasing caseload of invasive fungal infection and AmBisome

David W Dennin

公開日: 2009年03月06日

LS-2

抄録

Fungal infections are increasing in frequency and complexity. The number of reported candidaemia cases has been rising in the UK from 1398 cases in 2003 to 1873 cases in 2006. Invasive aspergillosis has increased in incidence so that in Europe it is found at autopsy in 4% of all patients dying in European teaching hospitals. Other figures from Japan and USA support this upward trend. There is a high frequency (∼4%) in medical ICU patients, of whom > 40% are COPD patients. More than 500 cases of IA have been described postoperatively in non-immunocompromised patients. Overall risk estimates by underlying condition are shown in the table below, assuming no prophylaxis. Poor diagnostic performance of current methods accounts for some underdiagnosis
AmBisome (liposomal amphotericin B) is useful for the management of candidaemia, cryptococcal meningitis invasive aspergillosis and zygomycosis. The dose of 3mg/Kg appears to be the optimal dose for all or almost all cases, with the possible exception of zygomycosis in which higher doses are often used. While voriconazole remains the drug of first choice for invasive aspergillosis, drug interactions, organ dysfunction, azole resistance and breakthrough infection are reasons to consider AmBisome. The echinocandins have no useful activity for cryptococcal infection or zygomycosis, and so amphotericin B is first-line therapy in almost all these cases.

深在性真菌症の変遷と新興真菌症

杉田隆

公開日: 2009年03月06日

LS-3-1

抄録

最新の疫学解析から、近年の深在性真菌症の特徴が明らかにされた。すなわち、1) カンジダ症とアスペルギルス症患者数の逆転、2) カンジダ症の原因菌がC. albicansからnon-albicnas spp.に、また3) 重篤型の比率が上昇していることがあげられる。この様な真菌症の変遷や起因菌の多様化には使用される抗真菌薬とも大きな関わりがある。アゾール薬にみるように、広域スペクトル化や活性の増強と薬剤そのものも進化している。一方で、接合菌症やトリコスポロン症は、ある種の薬剤の使用によるブレークスルー感染症として認識されるようになった。新興真菌症は一般に治療困難であるが、その診断には菌学的同定法の進歩が大きく貢献していることは言うまでもない。新規抗真菌薬の登場や環境の変化により新たな感染症が登場したり、あるいは頻度が変化したりと深在性真菌症そのものも変遷していく。本セミナーでは、各種疫学情報をレビューしながら深在性真菌症の過去、現在、未来を議論してみたい。

肝移植周術期における真菌症の対策

大段秀樹

公開日: 2009年03月06日

LS-3-2

抄録

肝移植後における感染症は、拒絶反応とともに常に臨床医が注意を払うべき合併症である。侵襲性真菌症も含めて、肝移植後の感染症は移植後数ヶ月以内の発生頻度が高い。侵襲性真菌症の頻度は7-42%と報告されており、その致死率も高い。そのなかでも侵襲性アスペルギルス症は死亡率がきわめて高く、肝移植後死亡原因の16.9%との報告もある。肝移植における侵襲性真菌症発症の危険因子は数多く報告されているが、そのひとつに術前の真菌の定着がある。術前の真菌の定着は健常人と比較して高率で、術中の腸管操作により腸管内の定着真菌が血行に移行することや、術後の免疫抑制療法により致死的な真菌症へ発展することが危惧される。真菌感染症の発症抑制効果を目的として、移植直後から抗真菌剤が使用されることがあり、有用性が認められているが、移植肝への影響や免疫抑制剤との相互作用が懸念される。一般に免疫抑制剤を使用しない術前の真菌定着は術後侵襲性真菌症のリスクファクターであり、術前真菌定着を減少させる臨床的意義は大きいと考えられるが、術前における抗真菌剤投与に関する報告はほとんどない。われわれは、肝移植の術前管理としての抗真菌薬投与が、術後の真菌症発症に与える影響について検討したので報告する。

Treatment of Invasive Fungal Infections- Up to now, and the future

John E Bennett

公開日: 2009年03月06日

LS-4

抄録

Fifty years ago, no effective treatment of invasive fungal infections was known. In the absence of treatment, diagnosis was given little importance and often made at autopsy. Introduction of amphotericin B into clinical practice in the 1950's, followed by flucytosine changed everything. Despite its toxicity, amphotericin B deoxycholate proved to be a potent, broad spectrum antifungal. In the next decade, intravenous miconazole and oral clotrimazole were introduced but seemed to lack promise. It was only in the 1980's when ketoconazole and then itraconazole and fluconazole were introduced that the potential of oral, well tolerated broad spectrum antifungal agents was realized. In the 1990's lipid formulations of amphotericin B and voriconazole came into clinical trials and were significant additions. The first echinocandin, caspofungin, was introduced in the 1990's. Commercial success prompted development of two very similar echinocandins, micafungin and anidulafungin. Now, this cornucopia of new antifungals appears to be at an end, with the newer azoles, echinocandins and a monoclonal antibody (Mycograb) now in development appearing to offer no major advantages. Trials in which existing drugs are used in combination may expand our therapeutic arsenal a little. Perhaps the next leap forward will be in better diagnostic tests so that empirical therapy will be more and more replaced by treatment of diagnosed infection.

The Role of Echinocandins in the Treatment of Invasive Candidiasis

Peter G Pappas

公開日: 2009年03月06日

ES-1

抄録

Invasive candidiasis (IC) is an important healthcare-associated infection that continues to impact hospitalized and chronically ill patients in much of the developed world. Because of concerns regarding the changing epidemiology of these infections and the shift away from traditionally fluconazole-susceptible isolates such as Candida albicans and Candida parapsilosis, there is a need for newer antifungal agents that are both safe and offer improved efficacy than fluconazole and amphotericin B. In recently published studies comparing an echinocandin to a standard agent (amphotericin B, a lipid formulation of amphotericin B, or fluconazole), the echinocandins have been consistently efficacious and safe. Because of this outstanding safety profile and consistent efficacy (70-75% successfully treated patients), these agents have become important choices for first-line therapy for proven and suspected IC. For IC, many clinicians have adopted the approach of initiating therapy with an echinocandin, then 'de-escalating' to fluconazole or voriconazole when the patient has become clinically stable, has cleared the bloodstream of Candida and has an isolate that is predictably susceptible to an azole. There is much less experience with echinocandins in rarer forms of IC such as endocarditis, endophthalmitis and osteomyelitis, although anecdotal reports suggest that these agents perform well in this setting. There is a growing body of data among neonates and infants suggesting both the safety and efficacy of the echinocandins in this population. Echinocandins should generally be avoided in a setting of CNS candidiasis due to poor penetration into the CNS. Because of consistently increased MICs to these agents, first-line use of echinocandins for the treatment of Candida parapsilosis infections should be approached cautiously.

深在性真菌症の診断と治療
―各々の有用性をいかに引き出すか―

吉田耕一郎

公開日: 2009年03月06日

ES-2

抄録

深在性真菌症の領域ではいくつかのガイドライン(GL)が公表され既に数年を経過している。国内では「深在性真菌症の診断・治療GL」が昨年2月に改訂された。また本年1月には米国IDSAのアスペルギルス症GLが、6月にはEORTC/MSGの診断GLが改訂されている。IDSAのアスペルギルス症GLは新しい診断区分や治療のエビデンスを盛り込み、従来のGLをさらに進化させたものに仕上がっている。またEORTC/MSGのGLも従来のものよりスマート化され、一層臨床現場の実情に即したものになった。IDSAではカンジダ症のGLの改訂作業も終了したと聞く。臨床現場への相次ぐGLの投入は本症の診療レベルの向上に寄与するものと思われる。しかし、GL作成に用いられたエビデンスの大部分が海外で示されたものである点には、読み手として一定の注意を払うべきであろう。
複数の深在性真菌症診療GLの改訂が行われつつある背景には、新規抗真菌薬が相次いで臨床に導入され、日常診療でも真菌症の病態や原因真菌種に応じて一層厳密な使い分けが求められるようになった実情がある。また診断においても、IDSAやEORTC/MSGのGLで新しく推奨されるようになったβ-グルカン値測定や、アスペルギルスガラクトマンナン抗原運用の変更点など、いくつかのトピックスが挙げられる。
本イブニングセミナーでは、最新のガイドラインに照らし合わせながら、最近の深在性真菌症診断法の動きを紹介し、その問題点と効率的な早期診断のための検査運用、および成績評価について述べる。また抗真菌薬の有用性を最大限まで引き出すためには、どのような観点から抗真菌薬を選択し使用すべきか、考察してみたい。

Research approaches in addressing how Cryptococcus neoformans establishes brain infection

Yun C. Chang

公開日: 2009年03月06日

BE

抄録

Cryptococcus neoformans is an environmental fungal pathogen that can cause devastating infection in the central nervous system. The important issues in the pathogenesis of cryptococcal brain infection is how C. neoformans enters the brain and then adopt to the brain oxygen level which is significantly lower than the optimum level (21%) for the growth of the fungus. In order to address the mechanism by which C. neoformans crosses the blood-brain barrier (BBB), we used an in vitro model of the human BBB. We demonstrated that C. neoformans invades the brain by transcellular crossing of the endothelium of the BBB. To investigate the genetic basis for the crossing of BBB and adaptation to the low oxygen conditions in the brain, we performed genetic screening of mutant strains that showed defects in crossing the BBB and/or growth under low oxygen conditions. Molecular dissecting of the mutated genes and the virulence of the mutants in experimental animas showed that the ability to grow under low oxygen conditions is an important pathobiological factor of C. neoformans.

Candida albicans脂肪酸不飽和化酵素遺伝子CaFADs破壊株の遺伝子発現とカイコモデルによる病原性解析

村山そう明

公開日: 2009年03月06日

P-001

抄録

【目的】細胞膜の構成要素である多価不飽和脂肪酸(PFA)の生成は，複数の脂肪酸不飽和化酵素（FADs）によるが、Saccharomyces cerevisiaeやヒトは最初の二重結合を入れる酵素を保有するのみで、PFA合成のためのFADsを持たない。Candida albicansでは、酵母形から菌糸形への形態変化に伴い、PFAが増加することが知られている。われわれはPFAの合成に関わるC. albicansのCaFAD2およびCaFAD3遺伝子の同定、およびそれぞれの遺伝子の破壊に成功した(Microbiology. 152:1551, 2006)。CaFADsの機能を明確にする目的で、破壊株の表現型と転写レベルでの変化を解析している。
【方法】Real-time PCR法により，菌糸形成に関わるHWP1, ECE1, SAP5, YWP1, RBE1/PRY2, RHD1, GPD1等の遺伝子の発現を解析した。また，獲得免疫機構のないカイコ幼虫の血液内投与による真菌感染モデルにより，病原性を検討した。
【結果および考察】CaFAD2破壊株では、ほとんどの遺伝子で発現が低下していたが、CaFAD3破壊株では有意に上昇していた。両遺伝子の代謝系における機能について考察する。また，カイコによる感染モデルでは，10匹をグループとして有意差があったが，現在LD50を求めている。
【会員外共同研究者：供田洋，内田龍児（北里大学薬学部），生方公子】

イルカの呼気、スタッフおよび飼育環境から分離された病原性酵母の分子疫学的解析

高橋英雄, 植田啓一, 宮原弘和, 内田詮三, 鎗田響子, 村田佳輝, Eiko Itano Nakagawa, 高山明子, 猪股智夫, 矢口貴志, 佐野文子, 亀井克彦

公開日: 2009年03月06日

P-002

抄録

昨年の総会において，病原性酵母 Candida albicans (CA) と C. toropicalis (CT) がイルカの呼気，飼育スタッフ口腔内及び飼育環境から共通して分離され，その中には薬剤耐性株が多いことを発表した．そこで，これらの CA，CT に参照菌株を加えて multiple drug resistance gene (MDR1)，および internal transcribed spacer regions of ribosomal RNA (ITSrRNA) の遺伝子型を解析し，共通する遺伝子型を検討した．CA，CT の MDR1 は 25 と 16 型，ITSrRNA は 16 と 7 型，2 遺伝子をあわせた解析ではそれぞれ 36 と 19 型に分けられ，イルカ，スタッフ，飼育環境および参照菌株に共通する遺伝子型が確認された．これらの中には CA でスタッフ，イルカおよび参照菌株に共通した遺伝子型も含まれていた．しかし，2 遺伝子ともに薬剤感受性との関連は認められなかった．従来，イルカの持っている病原酵母が他の飼育個体や環境に伝播する可能性は否定されていたが，今回の解析から，プールの水を介したイルカ間の蔓延が示唆された．またスタッフおよび観客との関連も考えられた．MDR1 の遺伝子多型は単独では薬剤感受性を反映しないと言われているが，多型が多いことから疫学解析には有用な遺伝子で，ITSrRNA と組み合わせることにより，より詳細に多型を解析できると考えられた．

Web 登録されている ITS 領域 rDNA 配列に基づいたヒストプラズマ症の分子疫学的解析

村田佳輝, 高橋英雄, 佐野文子, 亀井克彦

公開日: 2009年03月06日

P-003

抄録

近年，ヒストプラズマ症（ヒ症）はヒトと動物で国内感染症例が相次いで報告されているが，その原因菌である Histoplasma capsulatum (Hc.) は国内に生息する唯一の高度病原性真菌である可能性が指摘されている上，遺伝子型はウマの仮性皮疽の原因 Hc. var. farciminosum と近縁であることが判明している．今回，当センターで最近診断されたヒ症(ヒト 5 例，イヌ 1 例)および他国より現在 web 上で追加された ITS 領域 rDNA 配列に基づいて分子疫学的解析を行い，遺伝子型の世界的分布を再検討した．その結果，アメリカ，タイ，シンガポールなど異なった渡航歴を持つ邦人 4 症例，中国，フランス，ベルギー症例由来の配列は，仮性皮疽関連のクラスターに属し，宿主・地域特異性に乏しく，感染地の推定も遺伝子型だけでは難しいことが示唆された．また，ガーナ人症例および今回のイヌ症例由来配列は var. duboisii のクラスターに属し，このクラスターには感染地がオーストラリアと日本を含むアジア諸国と推定された症例由来配列も含まれるため，var. duboisii はアフリカだけに分布するとは限らないことが示唆された．一方，最近発表されたブラジル症例は主に南北アメリカ由来で var. capsulatum からなるクラスターに入り，地域特異性が残っていた．しかし，全般として Hc．の遺伝子型は民族移動，戦争，国際交流などの人間活動により地域特異性や宿主特異性が薄れつつあると考えている．

マウス口腔感染モデルにおけるCandida albicans 舌組織侵入部位でのアポトーシス誘導

久島達也, 菅又美穂, 石橋弘子, 丸山奈保, 西山彌生, 山口英世, 菅又昌雄, 安部茂

公開日: 2009年03月06日

P-004

抄録

マウス口腔カンジダ症において，我々はすでに菌接種3時間後の菌の舌への付着と初期侵入の状態を外部から観察し，その際菌糸形発育した菌が舌粘膜の無核細胞層まで侵入することを報告した。今回，さらに接種後3時間以降のCandida の侵入過程の詳細を，特に侵入部位の病理変化に注目し検討した。C. albicans の生菌数は，接種後1日で1~2x105 cells/mouse に達し，その後3日まで増加した。それに対し舌背側表面の病態スコアは接種後1日から2日かけて急激に増加し，2日を最高とした後，減少傾向を示した。次に憎悪期である接種後1日目に注目し，侵入程度および菌糸侵入周辺組織の状態を微細形態学的に検討した。接種後24時間のCandida の菌糸形は，粘膜上皮表層より有棘細胞層にまで到達したが，基底層を超える侵入は確認されなかった。菌糸侵入に伴い，侵入部位周辺の有棘細胞の細胞質にはトノフィラメント，菌糸形Candida 細胞の多くみられた部位の周縁では，crescent-shaped spaces，アポトーシス小体などのアポトーティックサインを示す多くの好中球様細胞やマクロファージがみられた。また接種部位にはCaspase 3 陽性反応を好中球に認めた。本研究により，マウス口腔カンジダ症モデルにおいてC.albicans は接種24時間後には舌粘膜の有棘細胞層まで達し，その周辺の有棘細胞や集簇した好中球，マクロファージはアポトーシスをおこす事が示唆された。

病理組織学的に出血部位を確認しえた慢性壊死性肺アスペルギルス症(CNPA)の一切除例

守屋敦子, 増尾昌宏, 石川理恵, 楠裕司, 増永愛子, 神宮浩之, 安藤常浩, 生島壮一郎, 折津愈, 白石淳一, 武村民子

公開日: 2009年03月06日

P-005

抄録

本症は内科的治療に難渋し、繰り返す喀血に対し外科的切除を行い、組織学的に出血部位を確認し得た。その臨床評価・病理組織学的考察について報告する。【症例】65歳男性。非結核性抗酸菌症治療3年後に血痰出現、喀痰培養からAspergillus fumigatusを検出しCNPA(chronic necrotizing pulmonary aspergillosis)と診断。ITCZ(Itraconazole)を6ヶ月間投与するも血痰増悪。VRCZ(Voriconazole)に変更し症状改善するも、再喀血。MCFG(Micafungin)併用にても改善なく、気管支血管塞栓術(BAE)施行。その後VRCZ、ITCZの内服治療行ったが約7ヵ月後再喀血を認め、再度BAE施行した。しかし止血不良でありL-AMB(Liposomal amphotericin B)併用も行ったが喀血増量のため、止血目的で左上葉切除術施行した。【考察】CNPAは治療抵抗性であり、ときに臨床的に困難を極める。外科療法も早期より推奨されるが年齢、残存肺機能、癒着などが問題となる。しかしながら本症のごとく止血が得られない場合は、外科的切除が唯一の選択枝となる。病理組織学的に出血部位を確認しえ、組織学的に出血部近傍の気管支内腔に菌糸の集簇を認め、アスペルギルス症と出血との直接的因果関係が強く示唆されると共に、抗真菌療法が不十分であったことを証明している。より強力で安全性の高い抗真菌薬の登場が待たれる。

真菌血症に対するミカファンギンの臨床効果とPK-PD

山岸由佳, 三鴨廣繁

公開日: 2009年03月06日

P-006

抄録

【目的】ミカファンギン (MCFG) は動物の感染モデルを用いた成績からC_max/MIC値に依存する薬剤であると考えられているが、その臨床効果とPK-PD の関係については十分に解決されていない。そこでMCFGのPK-PDについて臨床的に検討した。【方法】カンジダ属による真菌血症と診断され、治療薬としてMCFGが選択された24症例を対象とした。MICはCLSI標準法を用いて測定した。また、MCFG初回投与終了直後の血中濃度を測定し、C_max/MIC値として算出した。臨床効果判定は、解熱、炎症データの改善傾向、真菌陰性化のすべてを満たした症例を有効と判定した。【結果】原因真菌の内訳は、C. albicans14株（58.3%）、C. glabrata 4株、C. parapsilosis 3株、C. tropicalis 2株、Candida属1株であった。MCFGの臨床効果は、有効19例（79.2%）、無効5例（20.8%）であった。真菌学的効果は、臨床効果とパラレルであった。無効5例の原因真菌は、C. glabrata 2例、C. tropicalis 1例、C. parapsilosis 2例であった。C_max/MIC値と臨床効果の関係は、C_max/MIC≧4を示した症例では有効率95.0%（19/20）、C_max/MIC＜4では有効率0%（0/4）であった。【結論】MCFGに関しては、C_max/MIC≧4となる投与設計でより高い臨床効果が得られる可能性が示唆され、抗真菌薬についても、PK-PDや病態を考慮することが重要であると考えられた。

気道由来の臨床検体からアスペルギルス属が検出された症例の臨床的意義

渡辺典之, 橋北義一, 樽本憲人, 山口敏之, 前崎繁文

公開日: 2009年03月06日

P-007

抄録

アスペルギルス症は深在性真菌症の中でも近年増加傾向にあり、その診断と治療は臨床的により重要となっている。確定診断には真菌学的にアスペルギルス属の分離培養が必要である。しかし、アスペルギルス属は環境中に存在するため、汚染菌との鑑別が重要である。真菌症フォーラムから提示された「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2007」においても確定診断には無菌的な臨床検体を除いては少なくとも2回以上分離されることが必要とされている。今回、我々は気道由来の臨床検体からアスペルギルス属が分離培養された症例の臨床的意義を検討した。対象は2005年から2007年までに埼玉医科大学中央検査部に提出された気道由来臨床検体の中でアスペルギルス属が分離培養された延べ82検体とした。82検体のうち71検体は1症例につき1回、11検体は1症例から複数回分離培養されていた。検出されたコロニー数は1コロニーが35検体（43%）、2～9コロニーが22検体（27％）、10コロニー以上が14検体（17%）であった。菌量とβ-グルカンとの関係は1コロニーの症例では検査された15例中陽性は1例で、10コロニー以上では7例中3例陽性であった。また、複数回分離培養された症例では7症例中5例陽性であり、β-グルカンと菌量および培養回数は相関していた。また、CRP値や鏡検での白血数とも同様の相関を認めた。今後はさらに分離された症例の臨床診断や治療経過なども含めて検討し報告する。

非血液疾患における深在性トリコスポロン症の臨床検討―血液疾患発症症例と比較して－

時松一成, 園田尚子, 門田淳一, 杉田隆

公開日: 2009年03月06日

P-008(SII-01)

抄録

【目的】非血液疾患に発症する深在性トリコスポロン（DT）症は、稀であるため、その臨床背景や予後はよく知られていない。本研究では非血液疾患に発症するDTの臨床背景や予後を明らかにするため、血液疾患に発症したDTと比較検討した。【方法】DTは血液からTrichosporon属が分離されたものとし、JATRISに報告された58例を対象とした。基礎疾患により、血液疾患群（n=50）、非血液疾患群（n=8）に分け、DTの臨床背景、治療法、予後について検討した。【結果】非血液疾患DTの基礎疾患は、潰瘍性大腸炎、劇症肝炎、肝不全、急性膵炎、心臓弁膜症、強皮症、慢性腎不全、蜂窩織炎と様々であった。DT発症時の患者背景は、血液疾患群、非血液疾患群それぞれ、IVH 90% 88%、免疫抑制剤40％ 25％、副腎ステロイド剤72％ 50％、末梢血好中球数500未満80％ 0％、ブレイクスルー発症86% 25%であった。発症後30日以内の死亡率は、血液疾患群で70％、非血液疾患では38％であった。【考察】非血液疾患では血液疾患に比べ、副腎ステロイド剤の投与、好中球機能低下、ブレイクスルーによるDT発症が少なかった。また、死亡率については、一般に報告されているカンジダ血症と大差ないことが推測された。非血液疾患におけるDTは不明な点も多く、今後も症例を追加しながら検討する。【会員外研究協力者】高倉俊二（京都大・病院・感染制御部）、福田隆浩（国立がんセンター・中央病院）、高田徹（福岡大・内科）

巻号一覧 日本医真菌学会総会プログラム・抄録集

日本医真菌学会総会プログラム・抄録集第52回 日本医真菌学会総会

第52回日本医真菌学会総会

特別講演

招請講演１

招請講演２

シンポジウム１（内科：ISDA)

シンポジウム２（免疫）

真菌感染と皮膚粘膜免疫研究の現状と展望

シンポジウム３（皮膚科）

皮膚真菌症の診断と治療のガイドライン：ISHAM2009に向けて

シンポジウム４（外科）

外科・救急領域真菌感染におけるnon-albicansの関与とその治療

シンポジウム５（内科：深在性）

深在性真菌症の診断・治療最前線

わが国の深在性真菌症の診断と治療 -最近の動向-（血液内科領域）

シンポジウム６（基礎）

真菌症起因菌と病原性のアップデート

モーニングセミナー１

モーニングセミナー２

ランチョンセミナー１

T.tonsurans感染症 完全制覇に向けて

ランチョンセミナー２

ランチョンセミナー３

ランチョンセミナー４

深在性真菌感染症治療の歴史と未来

イブニングセミナー１

カンジダ症のガイドライン

イブニングセミナー２

深在性真菌症の診断と治療 ―各々の有用性をいかに引き出すか―

基礎実験セミナー

一般演題（ポスター討論）

内臓真菌症

システムメンテナンス

J-STAGEからのお知らせ

ジャーナルツール

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日本医真菌学会総会プログラム・抄録集

日本医真菌学会総会プログラム・抄録集
第52回日本医真菌学会総会

わが国の深在性真菌症の診断と治療
-最近の動向-（血液内科領域）

T.tonsurans感染症　完全制覇に向けて

深在性真菌症の診断と治療
―各々の有用性をいかに引き出すか―