抗悪性腫瘍薬carboplatinを1, 2及び4mg/kg/日の割合でCri:CD(SD)ラットに, 雄では63日間, 雌では14日間連日静脈内投与した後投与を継続しながら雌雄を同居させ, 妊娠の成立した雌には更に妊娠0から7日目まで投与を続け, 概略次の結果を得た. 1. Carboplatin 2 mg/kg以上の投与により雄ラットでは摂餌量及び摂水量の減少を伴う体重の増加抑制, 雌では摂餌量の減少を伴う体重の増加抑制が認められた. 2. 雌雄ラットの器官重量にはcarboplatin投与の影響はみられなかったが, 4 mg/kg群の雄で投与部位である尾部の壊死が認められた. 3. 雌雄ラットの生殖能に対するcarboplatinの影響はみられなかった. 4. Carboplatin 2 mg/kg以上の投与群で発生初期の胚・胎仔死亡率の上昇, 4 mg/kg群で生存胎仔数の減少が認められたが, 生存胎仔の発育に対するcarboplatinの影響はみられなかった. 以上のように, ラットの妊娠前及び妊娠初期に投与されたcarboplatinは2 mg/kg以上の投与量で, 雌雄ラットの体重増加を抑制し, 雄ラットの投与部位である尾部を壊死させ, 更に胎仔に対しては死亡率を上昇させたが, 1 mg/kg群では親動物及び胎仔ともに影響を及ぼさないことが示唆された. 従って, 本試験における雌雄ラットの生殖能及び胚・胎仔の発育に対するcarboplatinの無影響量は1 mg/kg/日と考えられた.

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抗悪性腫瘍薬 VP 16-213 (VP) を 0.05, 0.2 及び 0.8 mg/kg/日の割合で Crj: CD (SD) ラットに, 雄では61日間, 雌では14日間連日静脈内投与した後投与を継続しながら雌堆を同居させ, 妊娠の成立した雌には更に妊娠0から7日目まで投与を続け, 概略次の結果を得た。1. 雄ラットの体重は VP 0.8 mg/kg群で投与5日目より投与終了時まで, 雌ラットの体重は 0.2 mg/kg群で交配前投与10日目より妊娠14日目まで, 0.8 mg/kg群で交配前投与7日目より妊娠20日目まで増加抑制が認められた。2. VP 0.2 mg/kg以上の投与は雄ラットの胸腺重量を, 0.8 mg/kgの投与は精巣・精巣上体重量を減少させ, 肉眼的にもこれらの器官の萎縮を誘起したが, 親動物の生殖能等には影響を及ぼさなかった。3. VP 0.8 mg/kg群で胎仔死亡率の上昇と生存胎仔数の減少及び生存胎仔の発育抑制が認められた。更に, 同群で胎仔の無眼・小眼・側脳室拡張の発現率が上昇し, 第5・6胸骨未骨化の発現率が高く, 胸骨・頸椎・仙尾椎・中手骨・胸椎の骨化遅延が認められた。以上のように, ラットの妊娠前及び妊娠初期に投与された VP は 0.2 mg/kg以上の投与量で母獣の体重増加を抑制し, 雄ラットの胸腺の萎縮, 更に 0.8 mg/kgの投与量で雄ラットの生殖器の萎縮, 胎仔死亡率の上昇, 眼及び脳の異常, 骨化遅延を伴う発育抑制を誘起したが, 0.2 mg/kg以下の投与量では胎仔の発育は影響を受けないことが示唆された。従って, 本試験における親動物及び胎仔に対する VP の無影響量はそれぞれ0.05及び0.2 mg/kg/日と考えられた。

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抗悪性腫瘍薬carboplatinを1, 2及び4 mg/kg/日の割合で妊娠Crj: CD(SD)ラットに妊娠17日目より分娩後21日目まで反復静脈内投与し, 概略次の結果を得た. 1. 母獣(F₀)の体重はcarboplatin 2mg/kg群で分娩後4から8日目に, 4mg/kg群で分娩後4から11日目に増加抑制がみられ, 摂餌量は4mg/kg群で分娩後1から7日目に対照群を下回った. 2. Carboplatin 2mg/kg以上の投与群で母獣(F₀)の胸腺重量の減少と肺重量の増加, 4mg/kg群で卵巣重量の減少が認められた. 3. 新生仔(F₁)の出生に対するcarboplatinの影響はみられなかった. 4. 育成仔(F₁)の生存率, 分化の状況, 初期行動発達, 学習能力, 運動性及び情動性に及ぼすcarboplatinの影響はみられなかった. 5. Carboplatin 4 mg/kg群の雄F₁ラットで交配後の剖検において甲状腺重量, 雌F₁ラットで離乳時の剖検において副腎及び生殖器重量の減少が認められたが, 生殖能に対するcarboplatinの影響はみられなかった. 6. 妊娠F₁ラットより得られた胎仔(F₂)に対するcarboplatinの影響はみられなかった. 以上のように, ラットの周産期及び授乳期に投与されたcarboplatinは2mg/kg以上の投与量で母獣の体重増加抑制, 胸腺重量の減少と肺重量の増加が認められ, 4mg/kgで母獣の摂餌量の減少と卵巣重量の減少, 交配後の剖検においてF₁雄ラットの甲状腺重量の減少, 離乳時の剖検においてF₁雌ラットの副腎及び生殖器重量の減少を誘起するが, F₁ラットの機能, 行動的発達及び生殖能には影響を及ぼさないことが示唆された. 従って, 本試験におけるcarboplatinの無影響量は母動物に対しては1mg/kg/日, 次世代(F₁)に対しては2mg/kg/日と考えられた.

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VP 16-213 (etoposide, abbr. to VP), an oncostatic drug, was examined for its oral, subcutaneous or intravenous acute toxicity using Slc: ICR mice, Crj: CD (Sprague-Dawley) rats and JW-NIBS rabbits of both sexes. The summarized results obtained are as follows: 1. A mode of manifestation of toxic effects was classified into immediate-type symptoms predominantly caused by the carrier and delayed-type symptoms predominantly caused by VP regardless of animal species and routes of administration, excluding the case of intravenous dosing to rabbits. 2. Referring to the delayed-type toxic signs, depilation, diarrhea and suppression of body weight increase were observed for mice and rats regardless of administration routes, and diarrhea was noted in rabbits by oral route. 3. Necropsy of three species of animals and histopathology on rabbits revealed thymic and splenic atrophy in mice and rats as well as thymic atrophy and inflammatory changes of intestine in rabbits dying by oral administration. 4. The drug-related cause of death for mice and rats seemed to be due to the cytocidal action of VP as an oncostatic drug, but the cause of death for rabbits by oral administration was considered to be somewhat different from that for mice and rats. 5. LD50 values (mg/kg) were as follows, showing oral toxicity in rabbits being rather potent as compared with that in mite or rats.

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抗悪性腫瘍薬 VP 16-213 (VP) を0.05, 0.2及び0.8 mg/kg/日の割合で妊娠Crj: CD (SD) ラットに妊娠17日目より分娩後20日目まで反復静脈内投与し, 概略次の結果を得た。1. VP 0.2 mg/kg以上の群の母獣 (F₀) で体重増加の抑制及び胸腺の萎縮がみられた。2. 新生仔 (F₁) の出生に対する VP の影響は認められなかった。3. VP 0.8 mg/kg群で育成仔 (F₁) の精巣下降及び膣開口に至る日数は遅延し体重増加は抑制されたが, 生殖器の発育及び生殖能, 更には学習能力及び運動能力や運動性及び情動性に対する VP 投与の影響はみられなかった。4. 妊娠 F₁ ラットより得られた新生仔 (F₂) の出生に対する VP 投与の影響はみられなかった。

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VP16-213 (etoposide, abbr. to VP), an oncostatic drug, was administered intravenously to Crj: CD (Sprague-Dawley) rats of both sexes at dose levels of 0.05, 0.15, 0.5 and 1.5 mg/kg/day for three months with the object of examining its toxicity and the reversibility of toxic effects. For the purpose of comparison, vincristine (abbr. to VCR) was administered in the same manner at a dose level of 0.02 mg/kg/day. The summarized results obtained are as follows: 1. VP 1. 5 mg/kg brought anemia as well as suppression of body weight increase and food intake, and 0.5 and l.5 mg/kg increased water consumption. However, no drug-related deaths occurred. 2. VP 0.5 and l.5 mg/kg predominantly decreased red blood cell count and white blood cell count accompanied with lowered lymphocyte fraction which was agreeable to the findings on bone marrow. VP 1.5 mg/kg increased platelet count. 3. VP 1.5 mg/kg lowered total serum protein content and elevated A/G ratio. 4. VP 0.15 mg/kg and higher decreased testicular weight; 0.5 and 1.5 mg/kg brought thymic atrophy, suppression of spermatogenesis, tubular atrophy and hydropic change in testis. VP 1.5 mg/kg induced decrease of sperms in number and appearance of giant cells in epididymis. 5. Above-described changes excluding the findings on testis and epididymis were shown to be generally reversible. 6. Most of the findings for a reference drug, VCR, were qualitatively comparable to those for VP. Based on these results, the non-effect dose level of VP under the present experimental condition was estimated to be 0.05 mg/kg/day against male rats and 0.15 mg/kg/day against female rats.

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抗悪性腫瘍薬carboplatinを1, 2及び4 mg/kg/日の割合でCrj: CD(SD)ラットに, 妊娠7日目より17日目までの11日間反復静脈内投与し, 概略次の結果を得た. 1. Carboplatin 4mg/kgの投与により, 母獣(F₀)の体重増加は妊娠13から20日目まで抑制され, 摂餌量は妊娠8日目から分娩後3日目に対照群を下回った. 2. Carboplatin 4mg/kg群で母獣(F₀)の子宮重量が減少した. 3. Carboplatin 4mg/kg群で胎盤重量及び胎仔(F₁)の体重・体長・尾長は低値であり, 発育は抑制された. 更に, 同群で第5・6胸骨未骨化の発現率が高く胸骨及び仙尾椎に骨化遅延が認められた. 4. Carboplatin 4mg/kg群で新生仔(F₁)の出生率が低値であった. 5. Carboplatin 4mg/kg群の雄F₁ラットで4から8週齢時に体重の増加抑制が認められ, 摂餌量は5から7週齢時に対照群を下回った. 6. Carboplatin 4mg/kg群の雌F₁ラットで脳実重量の減少がみられたが, 育成仔(F₁)の分化の状況, 初期行動発達, 学習能力, 運動性及び情動性に及ぼすcarboplatinの影響はみられなかった. 7. 雌雄F₁ラットの生殖能に及ぼすcarboplatinの影響はみられなかった. 8. F₁ラットより得られた胎仔(F₂)に対するcarboplatinの影響はみられなかった. 以上のように, ラット胎仔の器宮形成期に投与されたcarboplatin 4mg/kgは, 母獣の体重増加を抑制し, 胎仔(F₁)に対しては骨化遅延を伴う発育抑制, またF₁ラットに対しては出生率の低下, 雄ラットの体重増加の抑制及び雌ラットの脳実重量の減少を誘起したが, 胎仔に対する催奇形作用は認められず, F₁ラットの生殖能にも影響を及ぼさなかった. 一方, 2mg/kg以下の投与量では親動物, 胎仔及びF₁ラットとも影響を受けないことが示唆されたため, 本試験における親動物及び次世代(F₁)に対するcarboplatinの無影響量は2mg/kg/日と考えられた.

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