レビュー
小児1型糖尿病の先進糖尿病治療と管理
学校や幼稚園、保育園での現状と問題点、展望について
2024 年 18 巻 1 号 p. 40-48
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2024 年 18 巻 1 号 p. 40-48
近年になり1型糖尿病の治療と管理は著しい進歩を遂げている。先ずは血糖管理の手段として、従来の指尖を穿刺して血液を採取し血糖を測定する血糖自己測定（self-monitoring of blood glucose: SMBG）に替わって、持続して皮下のブドウ糖濃度を観察する持続グルコースモニター（continuous glucose monitoring: CGM）が年齢を問わず広く利用されるようになった。一方インスリン治療では、持効型インスリンと超速効型インスリンアナログ製剤を用いる頻回インスリン注射法（multiple daily insulin injections: MDI）に加えて持続皮下インスリン注入療法（continuous subcutaneous insulin infusion: CSII）が利用されるようになり、より生理的なインスリン供給が実現できるようになった。このような先進治療・管理は、食習慣や生活様式が一様でなく、またできるだけ侵襲の少ない治療・管理を必要とする小児1型糖尿病患者にとって最適の治療・管理手段と思われる。このレビューでは、小児1型糖尿病における最新糖尿病治療・管理の現状とその問題点、展望について述べてみたい。
今まで広く行われてきたSMBGは、就学以上（6歳以上）で実施可能と思われるが、その手技として指尖を穿刺して血液を採取する必要があった。当然のことながら穿刺に対しては痛みと恐怖心を伴い、幼少児ではこれを理由としてどうしても測定回数が少なくなる傾向があった。SMBGでは、食事ボーラスのインスリン量を決定するために食事ごとに指尖を穿刺し血糖測定する必要があり、また低血糖時やsick dayではそれに加えて侵襲的な手技を以て血糖測定を行わなくてはならない。しかし採取する血液量が十分ではない場合や、指尖に測定値に影響する物質（オレンジやレモンなどの果汁＝アスコルビン酸）が付着している場合には、正確な血糖値が測定できない。このような問題点は小児においてしばしば認められることであるが、その解決手段としてCGMの利用がある。現在汎用されているCGMは、後方視的に連続したグルコース値の変化（グルコーストレンド）を観察できるばかりではなく、約5分のタイムラグはあるが現時点のグルコース値を非侵襲的に知ることができる。そして、画面に表示される測定値（センサーグルコース値：SG値）を以て、インスリン投与量や食事内容、運動量を調節することが可能であり、また運動中や夜間の気付かない低血糖にもSG値を以て対応できる（表１）。
| SMBG | CGM | |
| 計測するグルコース濃度 | 血糖値 | 皮下のグルコース値 (SG値） |
| 表示されるグルコース濃度 | 現時点の血糖値 | 現時点でのSG値および連続したグルコース変動 |
| 測定に関しての侵襲 | 指尖を穿刺し血液を採取しなくてはならず侵襲的。 | センサーを装着する時には痛みを伴うが、SG値を読み取るにはスキャンするだけか、自動的に表示される。 |
| 実測血糖値との誤差 | MARD 10％未満。 | |
| 第3者とのデータの共有 | 該当するアプリを使用すれば可能。 | 該当するアプリを使用すれば可能。 |
| その他の特徴 | 1. 血糖測定試験紙や穿刺具を常に用意する必要がある。 2. 血糖変動は把握できない。 |
1. 血糖コントロールの指標であるTIR、CVなどを評価できる。 2. rtCGMでは低血糖/高血糖などのアラーム機能を有する。 |
MARD: mean absolute relative difference, TIR: time in range
CGMには、間歇スキャンCGM (intermittently scanned CGM: isCGM)とリアルタイムCGM（real-time CGM: rtCGM）の2種類の機種があるが、何れもSG値と実測血糖値との誤差を表すmean absolute relative difference: MARDは10％未満と報告される1,2,3)。isCGMにはFreeStyleリブレがあるが、センサーを専用の機器（Readerあるいはアプリをアップロードしたスマートデバイス）でスキャンすることによりSG値を15分毎に間歇的に観察できる。Readerやスマートデバイスの画面には現在のSG値や一定時間のグルコーストレンドを示すグラフと血糖変動を示す矢印が表示される。一方rtCGMには、ガーディアンコネクトとDexcom G6があるが、isCGMと同様に専用のアプリを利用することで現在のSG値や一定時間のグルコーストレンドを観察することができる。尚ガーディアンコネクトはSMBGでの補正が必要である。isCGMではスキャン回数と血糖コントロールが相関するために4)、正確なグルコーストレンドを把握するには1日に少なくとも7回以上（各食前と食後1時間、就寝前および低血糖時）のスキャンを行うことが望ましい。しかし多くの生活時間を学校や幼稚園・保育園で過ごす小児にとって、その時間帯に頻回にスキャンすることは難しい。これは深夜においても同様である。そして幼少児では自分でスキャンすることができず、第3者の援助が必要になる。幼稚園・保育園でのスキャンは原則として看護師が行うのが好ましいが、保護者や主治医と相談の上で看護師以外の職員がスキャンし、低血糖の場合には指示された補食を与えることは可能であろう。他方、保護者が血糖値を気にし過ぎて、1日20回以上の過剰な頻度でスキャンすることも問題になり得る。rtCGMはisCGMと異なり、設定した高血糖、低血糖に対するアラート、血糖値55 mg/dL以下の緊急低値アラートと血糖値55 mg/dL以下に到達することを事前に通達する予測アラート機能が備わっている。これらのアラート機能が備わっているために、rtCGMはisCGMに比べて小児1型糖尿病の血糖コントロールの改善に有効と思われるが5)、高血糖アラートの使用では食後に200 mg/dLとなる機会が多い小児1型糖尿病では頻回にアラートが鳴り、授業、保育の妨げや睡眠障害になるケースも少なくない。他方sick dayなどで高血糖が続きケトアシドーシスの危険がある場合には、上限値を300～350 mg/dLに設定してケトアシドーシスの発生を予防することが薦められる。低血糖アラートに関しては、思春期前の小児、特に就学前の小児では、低血糖に対するエピネフリンなどのcounter regulatory hormoneの反応が悪く低血糖の自覚が少ない6,7)ために、低血糖アラートは重症低血糖の進展予防に極めて有効と思われる5)。したがって夜間や学校、幼稚園、保育園で過ごす時間帯には、高血糖アラームを使用しなくても、低血糖アラームのみをオン（具体的には下限値60～70 mg/dL）にすることが薦められる。またCGMのMARDは10％未満と言われているが、低血糖域（70 mg/dL未満）や高血糖域（300 mg/dL以上）、そして血糖値が急速に変動する場合では血糖の実測値とSG値との誤差が大きくなる。したがって、症状とSG値との間に乖離があると感じた場合には、必ずSMBGにより血糖値を確かめなければならない。更にCGMの特徴として挙げられるのは、isCGM、rtCGMは共にクラウド上でデータを管理しているので、使用患者の家族がクラウド上のデータにアクセスすることでSG値や血糖の動向を観察できるというメリットがあることである。このシステムを利用することにより、幼少児で高血糖、低血糖の対応が自分ひとりでできない場合には、家族がアラートに気付いて学校や幼稚園、保育園に連絡して対応をお願いすることもできる。また運動や部活動の最中に家族がSG値をモニタリングして、血糖値が低下の傾向にある場合には、同様に補食の摂取をお願いすることもできる。2022年にオンライン診療における在宅自己注射指導管理料が改訂されてから、糖尿病のオンライン診療を行う医療機関が今後増加すると予想されるが、小児においてもCGMを利用した遠隔診療が期待される。
小児の1型糖尿病では、その不規則な食習慣、運動、生活様式に対応するインスリン治療としてMDIよりCSIIの方が優れていると思われる。日本先進糖尿病治療研究会のステートメントにおいても、小児1型糖尿病をCSII治療の適応として挙げている8)。小児1型糖尿病を管理している全国の主要な医療施設が参加する小児インスリン治療研究会の報告では、CSIIの使用は経年的に明らかに増加している9)。小児ではCSIIの血糖コントロールに関する有効性が多くの報告で示されているが10)、チューブトラブル（回路の閉塞、活動時にチューブが引っかかって外れてしまう、破れてしまうなど）のリスクが成人に比べて高く、チューブトラブルでインスリン供給が途絶えてしまった時も気付かず、その後ケトアシドーシスに進展するケースも少なくないので十分な注意を要する11)。現在CSII治療としてrtCGM機能が備わったsensor-augmented pump (SAP) が主流となっているが、SAP療法は成人および小児の1型糖尿病においてMDIと比較してHbA1cの有意な改善を認めたと報告されている12)。一方小児の1型糖尿病治療で最も重要な課題とされる重症低血糖の予防対策として、SAP療法において低血糖の進行を予測した段階でインスリン注入が停止するpredictive low glucose suspend (PLGS) 機能を備えた機種が広く使用されるようになった。PLGS機能を備えたCSIIの使用により思春期の1型糖尿病患者で低血糖頻度の有意な減少が報告されたが13)、他方小児の1型糖尿病の無作為対照試験では、低血糖頻度の有意な減少を認めた反面、SG値140 mg/dL以上の高血糖域が増加したと報告されている14)。そして近年になりSAPの次のステップとして、基礎インスリンをアルゴリズムにより自動注入する機能を備えた機種が発売された。この機種は食事ボーラスの投与は手動で行うために、hybrid closed loop (HCL) と呼ばれている。HCLにはミニメドTM 770Gシステムがあるが、SG値120 mg/dLを目標に基礎インスリン注入量が5分毎に自動調節される。このアルゴリズムを利用した機能をスマートガードTMオートモード（オートモード）と呼ぶが、SG値を目標範囲内（time in range: TIR ）である70～180 mg/dLに保ち、PLGS機能も備わっているために血糖コントロールの改善と低血糖の予防にも有効と思われる（2歳以上で適応）。幼少児を含めて小児1型糖尿病患者を対象とした幾つかの検討でも、HCLの使用によりTIRの増加、HbA1cの改善とその安全性が報告されているが15,16,17)、他方思春期症例と若年成人を対象とした検討では、血糖コントロールの改善は認められたもののオートモードの経時的な利用率の低下（87％から72％への低下）がみられたと報告されている18)。オートモードの使用では、いかに高頻度にHCLを利用するかがキーポイントになるが、SG値が基準範囲より大きく逸脱した場合には、随時SMBGによる較正を行わねばならない。しかし、学校や幼稚園、保育園では頻回の較正が困難であり、またアラーム音が授業、保育の妨げになるため、1日のスケジュール（運動や行事）に合わせて、その時間帯ではオートモードを利用せずにマニュアルモードで管理するケースも少なくない（図1）。
尚、ミニメドTM 770GもケアリンクTMコネクトアプリを使用することにより、使用患者の家族がクラウド上のデータにアクセスすることができる。更にCSIIの次のステップとして、advanced hybrid closed loop (AHCL)と呼ばれる機種が近々発売される予定である。AHCLにはミニメドTM 780Gシステムがあるが、HCLの機能に加えて高血糖に対して安全な必要量を補正インスリンボーラスとして自動注入することができる（７歳以上で適応）。またAHCLでは較正が不要となる点が特に年少児では大きな恩恵となるであろう。今後小児1型糖尿病患者でもAHCLの導入が期待できるが、該当症例の選択や小児における安全性については今後の課題と思われる10)。先進糖尿病治療・管理の特徴と小児1型糖尿病患者における問題点を表２に示す。
| 特徴 | 小児1型糖尿病の問題点 | |
| isCGM | スキャンにより現時点でのSG値と一定期間のグルコース変動を観察できる。 | 1. 必要回数スキャンしないと正確な血糖データが得られない。 2. SG値を気にし過ぎてスキャン回数が過剰になるケースもある。 |
| rtCGM | 1. 自動的に現時点でのSG値と一定期間のグルコース変動を観察できる。 2.高血糖/低血糖などのアラーム機能を設定できる。 |
1. アラーム音が授業、保育の妨げになる。アラーム疲れが生じる可能性がある。 2. 幼少児では高血糖/低血糖アラームの対応が自身ではできない。 |
| SAP | 1. CSIIにrtCGM機能が備わっている。 2. PLGSおよびアラーム機能を有する。 |
1. 回路閉塞、チューブトラブルの頻度が成人に比べて高い。 2. アラーム音が授業、保育の妨げになる。 3. 幼少児では使用に第三者の援助が必要になる。 |
| HCL | 1. SG値120 mg/dLを目標に基礎インスリン注入量が自動調節される=オートモード機能を有する。 2. PLGSおよびアラーム機能を有する。 |
1. 学校や幼稚園、保育園では頻回の較正が困難であり、またアラーム音が授業、保育の妨げになる。 2. 1日のスケジュール（運動や行事）に合わせて、オートモードとマニュアルモードを使い分ける必要がある。 3. 高頻度のオートモードの使用が血糖改善のキーポイントになる。 4. 幼少児では使用に第三者の援助が必要になる。 |
| AHCL | HCLに加えて高血糖に対して補正インスリンボーラスとして自動注入する機能を有する。 | 1. 本邦小児1型糖尿病における有効性と問題点は未確認。 2. 使用に適した症例を選択する必要がある。 |
PLGS: predictive low glucose suspend, SAP: sensor-augmented pump, HCL: hybrid closed loop, AHCL: advanced hybrid closed loop
小児1型糖尿病では、糖尿病をもたない子どもと同様の生活を送るために発症時から自己管理に向けた支援が必要である。その内容としては、幼稚園、保育園児では、多くの治療・管理を患児自らが行うことは困難であり、第3者の援助が基本となる。日本糖尿病学会と日本小児内分泌学会による「１型糖尿病（インスリン治療を必要とする）幼児の幼稚園・保育施設への入園取り組みガイド －園児受け入れ担当者と保護者のために 改訂第 2 版」19,20) では、１型糖尿病児の入園に際して幼稚園・保育施設の職員へのお願いとして表3に示すような項目を挙げている。ここで幼稚園、保育園へお願いしているのは、“見守り”であり、医療行為とみなされる血糖測定やインスリン注射を看護師以外の職員にお願いすることはできない。CGM操作に関しては、isCGMにおいて看護師がスキャンすることはできるが、看護師以外の職員でもCGMの画面を見て現在の血糖値を確認することは可能であり、ある特定の時間や低血糖症状がみられる場合にはSG値を確認し、その値によって補食を与える、あるいは患児が補食するように指導することはできる。しかし重度の低血糖の処置として、例えばグルカゴン製剤の点鼻を看護師以外の職員が行うことは現時点ではできない。また運動中にCGMが外れてしまった場合の対応についても、保護者や主治医との相談が必要であろう。インスリン注射に関しては、看護師以外の職員が注射することはできない。CSIIでは、看護師以外の職員がボタン操作でボーラスを行うことは医療行為とみなされ実施は困難なため、例えば予め基礎注入を昼食の時間帯に合わせて増加することで食事ボーラスを代用するなど多くの工夫がなされている。チューブトラブル（チューブが外れてしまう、チューブが閉塞するなど）の際の回路の交換、SAPやHCLにおける低血糖・高血糖アラームの対応は実施が困難であり、保護者に連絡して、どう対応するかを相談するしかない21,22)。
| １．入園・入所に際して、一方的に拒否すること無く、幼稚園・保育施設での生活を円滑に行えるように、保護者や医療者との話し合いの場を持つようにしてください。 ２．1型糖尿病幼児が幼稚園・保育施設で自ら行うインスリン注射、インスリンポンプ治療、血糖測定について、幼稚園・保育施設の職員の見守りと補助をお願いします。 ３．1型糖尿病幼児の低血糖への配慮（気づき）をお願いします。 ４．低血糖に対処するため、幼稚園・保育施設内にグルコース製剤などの保管をお願いします。 |
血糖測定やインスリン注射の実施、低血糖や高血糖の際の対応のために、“特定の時間に保護者が毎日幼稚園・保育園に出向く、あるいは、幼稚園・保育園の活動時に常に保護者が待機している”というのは保護者にとって大きな負担であり、また患児にとって自己管理に向けての精神的な成熟へ悪影響を与えかねない。またこのような行為は、“糖尿病をもつ子どもが、糖尿病をもたない子どもと同様の健全な生活を送る”21,22)という小児糖尿病の治療・管理の原則に反するものである。幼稚園・保育園児が、小学校入学に向けて少しずつ自分でできることを増やしていくことは自己管理の過程として重要なことであり、保護者や主治医と相談の上、CGMを含めた血糖測定の方法、インスリン注射、CSIIのボタン操作、投与するインスリン量の計算など、患児が自身でできることを増やせるよう、幼稚園、保育園の頃から自己管理の確立に向けて援助する必要がある。他方、治療や管理手段が進むにつれて、例えばCGMやアラームが備わったCSII、HCLを使用していない患者は保育できないという幼稚園、保育園もあり、逆に先進治療や管理は難しいので管理できないという施設もある。これらの場合には、幼稚園、保育園と主治医、保護者が時間をかけて現在の治療や管理についてよく説明し、その必要性と安全性について理解を得たうえで受け入れを求める必要がある。
就学以上の患児では、SMBG、isCGMのスキャン、ペン型注入器による自己注射、およびCSIIのボタン操作と注入回路の付け外しは可能である。食事インスリン量の決定では、患児自身が投与量を計算できない場合には、予め主治医や保護者によって指示された量を確認することは看護師以外の職員でも可能であろう。一方CSIIのトラブルは就学以上の児童でも対応できないことが多いので、トラブル時にはペン型注入器による自己注射に切り替えた方が良い。また血糖測定やインスリン注射、ポンプ操作などの医療行為を行う場所は、教室でも保健室でも差し支えないと思われるが、医療行為を教室で行うことに懸念を示す学校も多いので、学校との協議の上で決定されるべきである。そして患児が行う医療行為は、年齢だけではなく、患児の理解度やデバイスの操作能力によって到達度は異なるので、予め患児がどこまでできるかを主治医や保護者に確かめる必要がある。
1型糖尿病をもつ子どもは医療ケア児と認識され、その治療・管理とくに先進治療・管理の受け入れに難色を示す施設がしばしばみられる。われわれ医療従事者は、“1型糖尿病をもつ子どもが、糖尿病をもたない子どもと同様の健全な生活を送る”という治療・管理の原則22)を常に念頭に置き、どうしたら1型糖尿病をもつ子ども達の治療や管理が受容され、患児のQuality of Life (QOL) が改善されるかを考えることが最も重要であると考える。
浦上 達彦：ノボノルディスクファーマ、アボット、テルモ、JCR。
