2024 Volume 64 Issue 5 Pages 321-325
慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，以下CIDPと略記）は慢性免疫介在性脱髄性末梢神経障害の総称であり，中心病型は対称性に近位筋・遠位筋が障害される典型的CIDPである．概念の変遷により類縁疾患が分離された結果，典型的CIDPとvariant（遠位型，多発単ニューロパチー型など）を含んだ病型が定義された．2021年に欧州神経学会（European Federation of Neurological Society，以下EFNSと略記）と国際末梢神経学会（Peripheral Nerve Society，以下PNSと略記）による診療ガイドラインが公表された．CIDP診断は（1）典型的CIDPまたはvariantの臨床像，（2）電気生理学的な脱髄の存在，（3）除外診断によりなされる．治療の第一選択は免疫グロブリンあるいは副腎皮質ステロイドであり，さらに免疫グロブリン維持療法が推奨され，また免疫抑制薬がオプションとされた．近い将来分子標的薬が加わることが予想される．本稿ではEAN/PNSガイドラインを踏まえたCIDP診断・治療のアップデートを概説する．
Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is a most common chronic immune-mediated demyelinating neuropathy, and includes a number of clinical subtypes. The major phenotype is “typical CIDP”, which is characterized by symmetric polyneuropathy and “proximal and distal” muscle weakness. During the historical changes in the concept of CIDP, multifocal motor neuropathy, anti-myelin-associated glycoprotein (MAG) neuropathy, and autoimmune nodopathy have been excluded. Currently CIDP is considered as a syndrome including typical CIDP and CIDP variant such as distal CIDP and multifocal CIDP. In 2021, the international guideline of diagnosis and treatment for CIDP, European Academy of Neurology (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS) Guideline, was published. This review article introduces the putline of the guideline with medical-social situation in Japan. The diagnosis of CIDP is based on (1) phenotype of typical CIDP or variant, (2) electrophysiologic evidence of peripheral nerve demyelination, and (3) exclusion criteria. The first-line treatments are corticosteroids or immunoglobulin therapy, and plasma exchange should be considered if the 2 treatments were not effective sufficiently. This guideline recommends intravenous or subcutaneous immunoglobulin as a maintenance therapy, and suggests other immune-suppressive agents. In the near future, new treatment with biologics, such as monoclonal antibodies against neonatal Fc receptors, complements, and CD19/20 will be approved.
慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，以下CIDPと略記）は，2ヵ月以上の経過で進行または再発寛解を呈する四肢の筋力低下と感覚障害を主徴とする免疫介在性脱髄性末梢神経障害である1）．CIDPの原点であり，かつ中心をなす臨床病型は，典型的CIDPと称され，左右対称性多発ニューロパチーで近位筋が遠位筋と同様に侵されるという大きな臨床的特徴を持つ．一般に多発ニューロパチーは遠位優位・下肢優位の臨床症状を呈し，神経長依存性（length-dependent）であるのに対し，初期から近位筋にも脱力を生じる典型的CIDPの臨床像は非常に特異である．この「近位筋＝遠位筋の脱力」を呈する末梢神経疾患は典型的CIDPと脱髄型Guillain–Barré症候群（GBS）の2疾患のみである．この脱力筋の分布パターンは，現在の理解では血液神経関門が解剖学的に欠如している神経終末と神経根に主病態が存在するために非神経長依存性（non-length-dependent）に病変が生じることにより説明されており，免疫学的機序，特に自己抗体介在性機序が存在することを示唆している1）．1975年のDyckらによる原著論文はこの臨床症状の特徴に注目して「近位筋＝遠位筋の脱力」を呈する原因不明の多発ニューロパチー患者において副腎皮質ステロイドが奏効する症例をまとめて報告したものであり，臨床的観察から治療可能な疾患概念を提唱した画期的な論文と言える2）．これが現在の典型的CIDPである．
その後CIDPの概念は1980年代以降徐々に浸透してきたものの見逃されて治療の機会を失う症例は多かった（under-diagnosis）．2000年以降には逆に原因の特定できない四肢麻痺性疾患をCIDPと誤診するover-diagnosisが増加しており，ここでCIDPの正確な診断の必要性が強調された．
国際末梢神経学会（Peripheral Nerve Society，以下PNSと略記）は，1990年代にGBS/CIDPに興味を持つ北米と欧州の研究者により結成されたInflammatory Neuropathy Consortium（INC）が，欧州のCharcot–Marie–Tooth病Consortiumと合体して末梢神経疾患を包括する国際研究グループとして1994年に発足した．一方，欧州神経学会連合（European Federation of Neurological Society，以下EFNSと略記）もCIDP診療ガイドライン作成に賛同したことによりEFNS/PNS共同によるガイドラインの初版が2005年に，第二版が2010年に公表された．2014年にEFNSは欧州全体の単一学会として欧州神経学会（European Academy of Neurology，以下EANと略記）として統合されて2021年のCIDPガイドラインはEAN/PNSとして作成された3）．さらに今回の改定で作成委員会（task force）をより国際的にするべきとの方針から筆者が日本（アジア）から作成委員として参加した．
このEAN/PNSガイドライン2021はCIDPの診断・治療の国際的標準として活用されているが，主に欧米における医療事情を反映している．我が国においては欧米と承認薬が異なるものがあること，神経筋電気診断専門医が少ないこと，国民皆保険であること，指定難病制度・医療費補助制度があることなどの医療事情や社会制度がやや異なっており，日本神経学会によるCIDP/MMN診療ガイドラインが作成中である（2024年5月公表予定）．本稿では日本の状況を考慮したCIDP診療の最前線を概説するとともに，現在開発中の分子標的薬による新規治療についても一部触れる．
CIDP診療を実践するにあたって「CIDPとは何か（CIDPの概念の変遷）」を理解しておくと全体像を理解しやすい．これまでに少なくとも16種のCIDP診断基準が公表されているが，典型的CIDPのみを含めるものと，慢性免疫介在性脱髄ニューロパチーすべてを包括するものに大別される．Table 1に代表的な三つの診断基準におけるclinical inclusion criteriaを示す．Dyckらの原著（1975年）では，上述のように典型的CIDPのみをCIDPと定義している2）．それに対して米国神経学会基準（1991年）では「2肢以上における筋力低下」のみを臨床症状の定義としたために多くの臨床病型を包括するものであった4）．そのために多巣性運動ニューロパチーや抗MAG（myelin-associated glycoprotein）ニューロパチーを含めたすべての慢性の免疫介在性脱髄性ニューロパチーをCIDPに包括した．これは免疫学的治療により改善が見込まれる疾患を広く含めるという考え方に基づいていたと思われるが，この診断基準によりCIDPの概念はかなり拡大され，かつ曖昧なものとなった．すなわちCIDPという疾患名を使用した場合に，典型的CIDPを指すのか，免疫介在性脱髄性ニューロパチー全体を意味するのかが国際的に不明確となり，混乱が生じた．
| Dyck et al. 1975 |
American Academy of Neurology 1991 |
EAN/PNS 2021 |
|---|---|---|
| -Symmetric | -Weakness in 2 or more limbs | Typical CIDP |
| -Proximal=distal muscle | CIDP variant | |
| Weakness | Distal CIDP | |
| -Areflexia | Multifocal CIDP | |
| Focal CIDP | ||
| Motor CIDP | ||
| Sensory CIDP |
この問題を解決するためにEFNS/PNSガイドライン2005（初版）では，まずCIDPを臨床病型により典型的CIDPと非典型的CIDP（遠位型，多巣性型，純粋運動あるいは感覚型）に大別し，多巣性運動ニューロパチーと抗MAGニューロパチーを除外した（Table 1）．この2疾患の除外には賛否両論があったが，前者は臨床像と治療反応性においてCIDPと相違があること，後者は特異抗体の存在により定義され，やはり治療反応性がCIDPとは異なることから同一の診療ガイドラインでは扱えないという便宜的な判断によるものであった．
EAN/PNSガイドライン2021（第3版）ではこのEFNS/PNS 2005の病型分類を踏襲したが，非典型的CIDPをCIDP variantと改称し，典型的CIDPとは異なる疾患として捉えた．EFNS/PNSガイドライン2005/2010における遠位型であるdistal acquired demyelinating symmetric（DADS）をdistal CIDP， 多発単ニューロパチー型であるmultifocal demyelinating sensory and motor（MADSAMあるいはLewis-Sumner症候群）をmultifocal CIDPと改称した（Table 1）．これは新規に作成委員となった若いメンバーによる原著論文に基づく旧呼称が分かりにくいとの主張に基づくものでであり，DADS，MADSAMの用語を使用してきた世代にとってはやや寂しさを感じさせる変更であったが，妥当な判断であるといえる．
このような概念・呼称の変遷を経て，現在はTable 1のEAN/PNS基準による病型分類が標準として使用されている．また傍絞輪部蛋白に対する自己抗体（neurpfascin155・contactin1・Cspr1抗体）陽性例は自己免疫性ノドパチーとして独立疾患の扱いでCIDPからは除外されることとなった．
2021ガイドラインは現代のトレンドに従ってGrading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation（GRADE）システムを採用し，clinical question（CQ）としてTable 2に示す12項目のPICO（patient/intervention/comparison/outcome）から構成されている．ガイドライン作成専門家としてCochraneベルギーから2名の専門研究員が，そして患者団体であるGBS/CIDP Foundationの代表者1名が作成委員（task force）として参加した．それぞれのCQに対するtask forcex200D;の結論（推奨）を併せてTable 2に示す．回答はtask forceメンバーの全員一致を原則とし，エビデンスあるものは“recommend”（推奨），十分なエビデンスがないものはgood practice point（有識者の意見）として“suggest”，“advise”，“consider”の用語が使われているがこれらの用語は明確な定義に基づいて使い分けられてはいない．またエビデンスレベルについては記載されていない．以下Table 2のPICOの順に診断・治療の推奨について概説する．
| Diagnostic PICO | Answer | |
| 1. | Electrodiagnosis | Strongly recommended |
| 2. | Response to treatment | Considered* |
| 3. | MRI or ultrasound | MRI, not suggested; ultrasound, suggested to use* |
| 4. | CSF | Suggested not to perform, if diagnostic criteria are met* |
| 5. | Antibodies | Suggested to consider* |
| 6. | Nerve biopsy | Suggested not to perform as a routine procedure* |
| 7. | Monoclonal gammopathy | Strongly advised* |
| Treatment PICO | ||
| 8. | Corticosteroids | Strongly recommended |
| 9. | Immunoglobulin | Strongly recommended |
| 10. | Plasma exchange | Strongly recommended |
| 11. | Other immune treatments | Recommended against using for methotrexate, interferon, and fingolimod* |
| 12. | Pain treatment | Advised; assessment and treatment* |
*Good practice point
CIDP診断の基本骨格は（1）臨床病型が典型的CIDPまたはvariantであること，（2）電気診断基準において脱髄基準を満たす所見が2神経で認められること，（3）除外診断，によってなされる．電気診断基準を部分的に（1神経のみ）しか満たさない場合には支持基準として神経画像，脳脊髄液検査，治療反応性，神経生検でCIDPを支持する所見のいずれかが満たされればCIDPとして診断され，満たされない場合にpossible CIDP（疑い例）となる．治験や臨床研究の組み入れ基準としてはCIDPの基準を満たすことを奨励しているが，実臨床においてはpossible CIDP症例に対して診断的治療を行い，症状改善が見られば支持基準である「治療反応性」によりCIDPの診断になり得る．
電気診断基準では脱髄を示唆する運動神経伝導遅延（遠位潜時延長，伝導速度低下，F波潜時延長，複合筋活動電位持続時間の延長）あるいは伝導ブロックが2神経で認められればよい．また感覚神経伝導検査で2神経での異常（伝導速度あるいは振幅の低下）が今回の改定により必須となった．感覚神経伝導検査には脱髄の基準が存在しないため（容易に導出不能となるため）単に「異常」が要件とされた．ここで重要なことは除外診断となっているCharcot–Marie–Tooth病1型，抗MAGニューロパチー，POEMS症候群などはもともと一次性脱髄性ニューロパチーであるために当然脱髄の電気診断基準は満たすことになる．電気診断基準は脱髄の基準であって，CIDPの基準ではないことを認識すべきである．実際に本邦におけるPOEMS症候群患者の70％において初回診断はCIDPであり，免疫グロブリン治療が行われて無効であった時点で診断が再考されている5）．POEMS症候群では必ず下肢優位・遠位優位の多発ニューロパチーがみられるが，CIDPの60～70％は典型的CIDPである1）．Distal CIDPはCIDP全体の10～15％であり，この臨床像を見た時点でCIDPの確率は低下する．CIDP誤診のほとんどは遠位優位多発ニューロパチーでみられることに留意すべきである．
神経画像検査は超音波検査と末梢神経MRIを含むが，EAN/PNSガイドラインでは超音波検査による神経肥厚の検出が奨励されており，MRIは推奨されていない．この理由はMRIには正常対照による基準値がないこと，高額である（米国では約20万円））ことであるが，日本のMRI機器保有台数は米国の2.5倍であり人口比を考えると，7.5倍の機器があり，診療報酬は1,620点（自己負担3割で約5,000円）と許容範囲と思われる．典型例ではMRIにより神経根～神経叢肥厚は明瞭に認められ診断の確定につながることから，本邦のガイドラインでは末梢神経MRIを推奨する予定である．
自己抗体は全例で検索する必要はない．傍後輪部蛋白（neurpfascin155・contactin1・Cspr1）抗体はIVIg不応例，急性発症例，振戦・運動失調がめだつ例において測定することが望ましい．MAG抗体は遠位型の臨床像でIgM M蛋白陽性の場合に検索する．
治療治療法に関する推奨はほぼ前版（EFNS/PNS CIDPガイドライン2010）と同様であるが，免疫グロブリンによる維持療法，その他の免疫抑制剤，神経障害性疼痛の項目が追加された．免疫グロブリン，副腎皮質ステロイド，血漿交換が強い推奨とされている．この中で第一選択は免疫グロブリンと副腎皮質ステロイドであり，両者ともに反応が十分でない場合に第二選択として血漿交換療法が推奨されている．血漿交換は単純血漿交換を意味しており，血漿浄化療法として本邦で良く行われている免疫吸着法，二重ろ過法については「行わないことを助言する」と記載されている．これは二次フィルターによる血漿浄化療法は日本，ドイツ，イタリアなど限られた国のみで行われており，その他の国では単純血漿交換が標準であり英文文献に基づくエビデンスがないためである．これは免疫吸着法，二重ろ過法の選択を否定するものではなく理論的には同様の効果が見込まれることから，これらを選択することは許容されると思われる．
この三つの治療法については複数のランダム化群間比較試験が行われており，エビデンスレベルは高い．しかし注意を要する点は，これまでの治験においてCIDPの病型（典型的CIDP，variant）を考慮したものは存在しない点である．CIDPの60～70％は典型的CIDPであり，variantであるdistal CIDP，multifocal/focal CIDPはそれぞれ10～15％，motor/sensory CIDPに至っては数％以下である1）．従ってこれまでのCIDP治験の対象のほとんどは典型的CIDPであったものと思われる．EAN/PNSガイドラインでは現時点ではvariantに対する治療は典型的CIDPの治療に準ずるとの立場をとっているが，各variant病型に対する適正治療については不明と言わざるを得ない．この問題点については，今後各variantを対象とした臨床試験を行うか，あるいはサブグループ解析として各variant集団に対する効果・安全性を検証する治験が必要である．筆者の個人的見解であるが特に問題なのはmultifocal CIDPであり，末梢神経幹に多巣性局所性病変をきたすことからは多発性硬化症類似の細胞性免疫主体の病態を想定した治療が必要であり，液性免疫（自己抗体）を想定した典型的CIDPの治療とは効果が異なる可能性がある1）．
免疫グロブリンによる維持療法については3週間毎の静注6），皮下注週1回7）によるランダム化群間比較試験により24週までの寛解維持効果が示されており共に維持療法として推奨されている．患者背景により静注，皮下注両方のいずれを用いても良い．ただし，免疫グロブリン皮下注療法を寛解導入療法としては用いないことが推奨されている．
その他の免疫抑制剤については，methotrexate，interferon-α，fingolimodにおいては臨床試験で効果がないことが示されており，「使用しないこと」が推奨されている．標準療法で効果不十分な場合のオプションとしてcyclophosphamide，cyclosporin，rituximabが挙げられている．これらは本邦においては承認されていない．
新規の分子標的治療として，胎児型Fc受容体阻害剤の第2相試験が終了し主要評価項目に関するtopline dataが速報され有効性・安全性が示されている8）．また補体阻害剤，CD19/20抗体の治験が計画されている．これらの生物学的製剤は抗体介在性疾患である重症筋無力症，視神経脊髄炎で既に承認されているものがあり，CIDPに対する新規治療となり得るとともに，それぞれの薬剤反応性からCIDPおよびCIDP variantの病態機序解明の進展に寄与することが期待されている．
EAN/PNSガイドライン2021を中心にCIDPの診断・治療の最新の指針について概説した．このガイドラインに対する批判として，論文が長すぎる（27ページ），診断および治療のflow-chartが複雑で分かりにくい，作成委員（task force）がPNSの主要メンバーに偏向している，などの意見があるが，CIDPの概念を明確に規定しており，初めてGRADEシステムを導入して現状における診療指針の全体を網羅していることから，実臨床に有用であると自負している．新規の生物学的製剤についての記載はないがそれらを含めるために5年後の改定が予定されている．さらにCIDP variantに対する個別的治療が加わり，より有用な改定が行われることが期待される．本邦の医療事情を考慮した日本神経学会のCIDPガイドラインが2024年5月に公表予定である．ガイドラインの目指すものは至適治療による疾患の克服であり，長期完全寛解を達成する患者が増加していくことが期待される．
著者に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
