第三世代BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬ポナチニブ（アイクルシグ^®）の薬理学的特性および臨床成績

抄録

ポナチニブは，慢性骨髄性白血病（CML）およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ ALL）における薬剤耐性に対しても有効なBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）として開発された新規の薬剤である．本剤はその構造に炭素間三重結合を有し，薬剤耐性の原因となるBCR-ABLの点突然変異（特にT315I）が存在しても，活性部位に結合できるように分子設計された第三世代TKIである．本剤の国外および国内臨床試験の結果，前治療薬に抵抗性又は不耐容のCML，および再発又は難治性のPh+ ALLに対する治療薬として2016年9月に国内で承認された．ダサチニブもしくはニロチニブに抵抗性もしくは不耐容，またはT315I変異を有する慢性期CML（CP-CML）患者267例，移行期CML（AP-CML）患者85例，急性転化期CML（BP-CML）患者62例およびPh+ ALL患者32例を対象とした海外第Ⅱ相試験において，CP-CML患者の主要評価項目である12ヵ月までの細胞遺伝学的大奏功（MCyR）率は56％，AP-CML，BP-CMLおよびPh+ ALL患者の主要評価項目である6ヵ月までの血液学的大奏功（MaHR）率はそれぞれ，55％，31％および41％であった．また，長期観察の結果，CP-CML患者の4年MCyR率は82％と推定された．なお，全患者において，発現率30％以上の副作用は血小板減少（44％），腹痛（43％），発赤（42％），便秘（37％），頭痛（37％），皮膚乾燥（36％），疲労（30％），高血圧（30％）であった．また，ダサチニブまたはニロチニブに抵抗性または不耐容であるCML，若しくはTKIによる前治療に抵抗性または不耐容であるPh+ ALL患者（計35例）を対象にした国内第Ⅰ/Ⅱ相試験において，第Ⅰ相では，12例中2例でDLTが発現し，第Ⅱ相での推奨用量が45 mgとされた．第Ⅱ相では，CP-CML患者の12ヵ月までのMCyR率が64.7％，進行期患者（AP-CML，BP-CMLおよびPh+ ALL患者）の6ヵ月までのMaHR率が61.1％であった．35例中発現率35％以上であった副作用は，発熱（66％），血小板数減少（69％），高血圧（49％），好中球数減少（40％）であった．なお，海外第Ⅱ相試験における動脈の血管閉塞性事象（VOE）の発現率は23％，国内第Ⅰ/Ⅱ相試験におけるVOEの発現率は14％であった．今後，VOEの発現頻度を低減すべくエビデンスを構築し，本剤を必要とする患者において，適正な使用が推進されることが期待される．