抄録
正常細胞には分裂寿命があり，一定回数の分裂後に不可逆的な細胞周期停止状態に陥り細胞老化を来すことが知られている．酸化ストレス等のDNA傷害でも，テロメア非依存的に細胞老化を生じる．いずれも「ゲノムの守護神」と呼ばれる癌抑制遺伝子p53の活性化が関与する．一方，iPS細胞（induced Pluripotent Stem Cell）樹立の際にはp53経路がバリアーとして機能することが示され，核初期化と細胞老化シグナルがp53を中心に共通の分子機構によって制御されることが分かってきた．実際にp53-p21/CDKN1A-Rb経路が細胞老化に重要で，逆にp53やp21/CDKN1Aの欠損によりiPS誘導効率が増加する．ところが，単純にp21/CDKN1Aのみを発現させても増殖停止は生じるが細胞老化の形質は完全な姿として誘導されず，対照的にRbだけを欠失させても細胞増殖は亢進するがiPS誘導効率は変化しない．従って，これらの事実は老化の形質獲得や核初期化過程に対し，p53は増殖制御以上の役割を担うことを示唆している．我々はp53による核初期化・細胞老化のメカニズムを明らかにする目的で，線維芽細胞・血管内皮・脂肪前駆細胞からiPS細胞樹立や細胞老化を誘導し，エピジェネティクス・トランスクリプトーム解析を施行している．iPS細胞と老化細胞を対比させたRNA-seq解析では，iPS細胞特異的なNanog・Oct3/4など多能性マーカーの発現を認めると同時に，老化細胞ではp21/CDKN1Aやp16INK4A，老化関連分泌因子（SASP：Senescence Associated Secretory Protein）の有意な発現上昇を認めた．更に新規のnon-coding RNAを多数同定し，ChIP-seqとshRNA解析から一部にp53依存的な発現調節を確認している．他にも，分子間架橋技術を応用した生化学的なp53クロマチン複合体解析から，老化シグナルに関わるエピゲノム制御因子を同定したり，p53転写調節因子として種々の核内構造体構成因子を我々は同定している．これらの結果は，p53によるエピゲノム制御機構が細胞老化・核リプログラミングの分子病態に密接に関係することを意味し，そのプロセスにおいて核内構造体からncRNAを含む多種多様な転写産物調節に至るまで非常に複雑なメカニズムの存在を物語っている．
