原著
甲状腺乳頭癌外側区域リンパ節転移例の検討
2015 年 32 巻 4 号 p. 280-284
詳細
2015 年 32 巻 4 号 p. 280-284
はじめに：初診時に外側区域リンパ節転移を認めた甲状腺乳頭癌症例について，主に頸部再発について検討した。
対象：2003年11月から2013年４月までに当科で初回手術を施行した甲状腺乳頭癌症例のうち，初診時に外側区域リンパ節転移を認めた58例。
結果：頸部再発は15例（25.9％）で認め，５年制御率は82.0％であった。最終転帰は原病死３例，担癌他病死２例，担癌生存９例であった。最終的にN再発が残存している症例は６例であった。そのうち再手術にても完全切除できず制御困難である症例は１例であった。残りの５例については，進行した多臓器遠隔転移を認めたため経過観察が４例，他疾患を伴い，頸部再発は予後に関係ないため経過観察が１例であった。
結論：外側区域リンパ節転移を伴う甲状腺乳頭癌は，頸部再発の頻度が高いものの，再手術による制御は比較的良好であることが示唆された。
甲状腺乳頭癌においてリンパ節転移は比較的頻度が高いが，リンパ節転移が危険因子となるかは議論の分かれるところである。甲状腺乳頭癌の危険因子として，これまでいろいろな報告がある。TNM分類［１］では外側区域リンパ節転移（N1b）を危険因子としているが，AMES［２］やEORTC［３］ではリンパ節転移を危険因子とはしていない。今回われわれは，大阪赤十字病院耳鼻咽喉科・頭頸部外科で初回治療を行った甲状腺乳頭癌症例のうち，初診時N1bを認めた症例の成績を検討した。
2003年11月から2013年４月までに当科で初回手術を施行した甲状腺乳頭癌255例のうち，初診時にN1bを認めた58例を対象とした。低分化成分を有する乳頭癌は，低分化癌として除外した。TNMはUICC第７版に基づき分類した。
当科における外側区域リンパ節転移を伴う甲状腺乳頭癌に対する甲状腺切除範囲の方針として，2007年までは原則的に全摘を（18例中17例が全摘），一方2008年以降は，遠隔転移がなく，病変が片側に限局している場合は葉切除とした（40例中20例が全摘）。リンパ節郭清範囲は，中央区域リンパ節郭清（D1郭清）については全例で施行している。外側区域リンパ節郭清（D2a以上）に関しては，術前のCTまたはエコー検査にてリンパ節転移が疑われる症例，または穿刺吸引細胞診にてリンパ節転移が確定している症例で施行し，予防的な外側区域リンパ節郭清は原則的には行っていない。また放射性ヨード内用療法に関しては，初診時遠隔転移を認める症例では全例で施行したが，術後の予防的投与（いわゆるablation）は希望例のみに行った。
結果については平均±標準偏差で表し，疾患特異的生存率と再発制御率はKaplan-Meier法で算出し，統計学的解析はLog-rank testを用いて行い，危険率0.05未満を有意差ありと判定した。再発形式については，局所再発（T），頸部再発（N），遠隔転移（M）に分けて記載した。
年齢は57.5±17.4歳，性別は男性23例，女性35例であった。T分類はT1が４例，T2が２例，T3が27例，T4が25例，N分類は全例N1b，M分類はM0が51例，M1が７例であった。甲状腺切除範囲は葉切除が21例，全摘が37例であった。リンパ節郭清範囲はD2郭清が46例，D3郭清が12例であった。初回手術後の放射性ヨード内用療法については，M1症例７例では治療目的の投与を，M0症例51例のうち４例では予防目的の投与を行った。術後の経過観察期間は5.7±2.6年（0.6～10.8年）であった。
2．外側区域リンパ節転移の頻度対象期間中に施行したN0・N1a症例も含めた255例について，原発巣の腫瘍径とN1bの頻度を表1に示す。腫瘍径２cmを越える症例で有意差をもってN1bの頻度が高かった（Fisher検定にてp＝0.000959）。
原発巣の腫瘍径とN1bの頻度
58例のうち，44例（75.9％）で中央区域リンパ節転移を認めたが，認めない症例も14例（24.1％）あった。外側区域領域別の転移の割合はVa/Vb/VI/VIIそれぞれ75.9/44.8/ 62.1/25.9％で，多くの症例でVaに転移を認めた。転移リンパ節はのべ526個あり，所属リンパ節別の転移リンパ節の個数を図1に示した。
所属リンパ節別の転移リンパ節の個数
局所再発を３例（5.2％），頸部再発を15例（25.9％），遠隔再発を５例（8.6％）で認めた。疾患特異的生存率，頸部再発制御率，遠隔再発制御率，無再発率を図2に示す。５年の成績は，疾患特異的生存率96.3％，頸部再発制御率82.0％，遠隔再発制御率94.1％，無再発率82.1％であった。頸部再発15例の再発部位の詳細は，同側郭清範囲内が８例，同側郭清範囲外が６例，対側郭清範囲外が４例であった（重複あり）。
治療成績（左上：疾患特異的生存率，右上：頸部再発制御率，左下：遠隔再発制御率，右下：無再発生存率）。５年の成績は，疾患特異的生存率96.3％，頸部再発制御率82.0％，遠隔再発制御率94.1％，無再発生存率82.1％であった。
年齢，性別，原発巣の腫瘍径，Ex2相当の腺外浸潤，初診時遠隔転移，転移リンパ節の長径，転移リンパ節の総数，N1bの個数，両側外側区域リンパ節転移の有無を因子として，頸部再発制御率について算出したところ，転移リンパ節の長径（５cm以上）と転移リンパ節の総数（20個以上）が有意差をもって制御率が低下していた（表2）。
頸部再発の危険因子
最終転帰は原病死３例，担癌他病死２例，担癌生存９例，非担癌他病死２例，非担癌生存42例であった。最終転帰が担癌状態であった14例の詳細はT＋N＋M２例，N＋M２例，N２例，M８例であり，最終的にN再発が残存している症例は６例であった（表3）。６例のうち１例のみ（表3の症例６）が摘出困難な再発例であった。
N再発が残存している６症例の詳細
甲状腺乳頭癌は一般的に予後良好な疾患である。当科で1991年から2005年の15年間に初回治療を行った225例（平均術後観察期間12.3年）の疾患特異的生存率は10年95.7％，15年91.3％，20年78.2％であった。危険因子別の疾患特異的生存率では，単変量解析にて年齢（50歳以上），T4，N1b，M1が危険因子であり，多変量解析ではT4，N1b，M1（ハザード比はそれぞれ8.520，2.815，4.472）であった。よってN1bはT4，M1と比較してやや弱いものの，甲状腺乳頭癌の危険因子であることが判明した［４］。今回，N1bのみを対象に検討を行った。
明らかな転移がないときのリンパ節郭清範囲について，甲状腺腫瘍診療ガイドラインによると，気管周囲リンパ節郭清（中央区域リンパ節郭清）は再手術時の合併症の観点から行うことを推奨している（グレードB）［５］。予防的内深頸リンパ節郭清（外側区域リンパ節郭清）については，原発巣の腫瘍径が大きいものや遠隔転移を認めるものを除き不要であるという報告もあり，当科でも行っていない［６］。
甲状腺からのリンパ路として，上方向リンパ路，側方向リンパ路，下方向のリンパ路が知られている［７］。上方向リンパ路では，甲状腺峡部と側葉上極の内側から喉頭前リンパ節（I）を経て，上甲状腺動脈に沿うようにして上内深頸リンパ節（V）に入る。また側葉の上部からは，頸動脈鞘を横切って上内深頸リンパ節（V）に達する。側方向リンパ路では，側葉の下外側部から中甲状腺静脈に沿って走り，頸動脈鞘を横切り，下内深頸リンパ節（VI）に達する。また甲状腺の後面から出たリンパ管は，下甲状腺動脈に沿って走る。下方向リンパ路では，甲状腺峡部の下縁，側葉の下極などから起こるリンパ管は，気管前（II）および気管傍リンパ節（III），また前縦隔リンパ節（XI）に注ぐ。よって，中央区域をskipして外側区域に転移リンパ節を認めることも少なくない。本検討ではN1b症例のうちの24.1％，対象期間中に行った全症例255例のうちの5.5％で外側区域のみに転移リンパ節を認めていた。
術後の経過観察期間は平均5.7年と短期間であるため，疾患特異的生存率96.3％，遠隔再発制御率94.1％と良好であったが，頸部再発制御率は82.0％と頸部再発が多かった。よって頸部再発の危険因子についてさらに詳しく検討した。表2に示した通り，単変量解析にて有意差をもって頸部再発制御率が低かった因子は，転移リンパ節の長径（５cm以上）と転移リンパ節の総数（20個以上）であった。リンパ節転移の大きさと数の意義について，杉谷ら［８］によると，リンパ節転移の大きさ（３cm以上）は特に高齢者で，遠隔転移や局所再発の繰り返しに伴う低分化化による癌死危険度と関連し，病理組織学的リンパ節転移の数（５個以上）は特に若年者で，リンパ管侵襲の程度を反映しリンパ節再発率と関連すると結論されている。またItoら［９］の報告では，３cm以上のリンパ節転移，節外浸潤を認める転移，５個以上の臨床的リンパ節転移は，無再発生存について独立した危険因子であり，これらの因子について２つ以上あてはまる症例では有意差をもって疾患特異的生存率が低下していた。本検討ではN1b症例を対象にしているため，有意差を認めるカットオフ値が大きかったが，転移リンパ節の長径が大きく，転移リンパ節の総数が多い場合には頸部再発の可能性を十分考慮しながら，術後経過観察することが必要であると考えられた。
頸部再発に対する治療について，I-131集積を認める症例でも放射性ヨード内用療法による制御は十分な効果が出ないことが多く（推奨グレードC1），最も望ましい対処は外科的切除である［10］。本検討でも頸部再発は15例（25.9％）で認めたが，多くの症例で再手術を行い，再発病変の制御は可能であった。最終的にN再発が残存している症例は，表3に示した通り６例であった。そのうち再手術にても完全切除できず制御困難である症例は１例のみであった（現在担癌生存）。残りの５例については，リンパ節転移発見時には進行した多臓器遠隔転移を認めたため経過観察が４例，他疾患を伴い，頸部再発は予後に関係ないため経過観察が１例であった。よって再手術による再発制御は比較的良好であると考えられた。制御困難である症例については，リンパ節転移の長径も大きく放射性ヨード内用療法抵抗性であることが予想されるため，今後lenvatinibやsorafenibなどの分子標的治療の適応について考慮していく予定である。
本検討は術後観察期間が短いため，生命予後に与える影響については言及するに至らなかったが，頸部再発をきたした後の生命予後について，伊藤ら［11］は329例における検討で，再発年齢，原発巣の腫瘍径，原発巣のEx，病理組織検査によるaggressive history，３cm以上のリンパ節転移が生命予後を左右することを報告している。長期の経過観察により，原病死症例または制御困難である頸部再発症例が増加する可能性もあり，さらなる経過観察の上での検討が望ましいと考えられた。
・外側区域リンパ節転移を伴う甲状腺乳頭癌58例について検討した。
・原発巣の腫瘍径が大きくなるにつれ，外側区域リンパ節転移を伴う頻度が高かった。
・頸部再発については，転移リンパ節の長径（５cm以上）と転移リンパ節の総数（20個以上）で有意差をもって出現率が高かった。
・外側区域リンパ節転移を伴う甲状腺乳頭癌では頸部再発の頻度が高いものの，再手術による制御は比較的良好であることが示唆された。
本論文の要旨は第48回日本甲状腺外科学会学術集会（2015年10月29日～30日，東京）にて発表した。
