症例は71歳の男性で，肝炎ウイルス感染の既往はなかった．咳嗽を主訴に，近医のCTで肝S8に腫瘤を指摘され，精査加療目的に当院紹介となった．PIVKA-II 253 mAU/ml，CEA 6.3 ng/mlであり，造影CTでは肝S8に辺縁造影効果を伴う径42 mmと，早期濃染後に後期相で造影剤排出を示す径35 mmの2か所の低吸収域を認めた．肝内胆管癌と肝細胞癌が併存した重複癌の術前診断で肝S8亜区域切除術を施行した．病理組織学的検査で，径42 mmの腫瘍はCK7/CK20陽性の肝内胆管癌成分とarginase I陽性の肝細胞癌成分の混在を認めたため混合型肝癌と診断した．径35 mmの腫瘍は肝細胞癌であり，肝S8の二つの肝腫瘍は混合型肝癌と肝細胞癌が併存した重複癌と最終診断した．非癌部はアルコール性肝炎の所見であった．術後リンパ節再発を認め，S-1による化学療法で部分奏効を一時得たが，病状進行により術後11か月目に永眠した．非ウイルス性慢性肝炎に混合型肝癌と肝細胞癌が併存した重複癌の報告は本邦で初めてであり報告する．
A 71-year-old man without a history of hepatitis virus infection underwent intensive examination for cough. Contrast enhanced CT showed a 42 mm ring-enhanced low density area and a 35 mm low density area, which was enhanced homogenously in the early vascular phase and washed out in the late vascular phase, in liver segment VIII. Serum testing indicated PIVKA-II of 253 mAU/ml and CEA of 6.3 ng/ml. A segment VIII hepatectomy was performed. Macroscopically, there were two yellowish-white solid tumors. Histopathological examination revealed that the 42 mm tumor was combined hepatocellular and cholangiocarcinoma, which consisted of CK7/CK20 positive adenocarcinoma and arginase I positive hepatocellular carcinoma components. The 35 mm tumor was hepatocellular carcinoma. Therefore, double cancer of combined hepatocellular and cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma was diagnosed. The non-cancerous liver tissue was alcoholic hepatitis. Postoperative lymph node recurrence occurred 4 months after surgery and partial response was obtained by chemotherapy with S-1. The patient died 11 months after surgery due to disease progression. To the best of our knowledge, there have been no reported cases of double cancer of combined hepatocellular and cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma coexisting in chronic non-viral hepatitis. Here, we present our experience with a review of the literature.
混合型肝癌は，第19回全国原発性肝癌追跡調査報告において原発性肝癌の0.37%と報告されており，まれである1)．今回，非ウイルス性の慢性肝炎を背景に，混合型肝癌と肝細胞癌が併存した重複癌の非常にまれな1例を経験したので報告する．
患者：71歳，男性
主訴：咳嗽
既往歴：高血圧，糖尿病，脂質異常症，高尿酸血症，狭心症，慢性腎臓病．肝炎ウイルス感染の既往はなかった．
輸血歴：なし．
嗜好歴：飲酒：純アルコールにして80 g/日程度，喫煙：10本/日を50年間
現病歴：上記主訴のため近医を受診した．精査のCTで肝S8に二つの腫瘤を指摘されたため，精査加療目的に当院紹介となった．
身体所見：165 cm，84 kg，BMI 30.9．
血液検査所見：TG 233 mg/dl，HbA1c 7.2%と高値を認めた．腫瘍マーカーはAFP 4.3 ng/ml，PIVKA-II 253 mAU/ml，CEA 6.3 ng/ml，CA19-9 17.4 U/mlであり，PIVKA-IIとCEAが高値であった．肝炎ウイルス抗原抗体値は正常範囲内であった（Table 1）．
| AST | 25 IU/l | PT activity | 93.8% |
| ALT | 25 IU/l | APTT | 31.2 sec |
| ALP | 285 IU/l | ICG R15 | 13% |
| γ-GTP | 64 IU/l | ||
| T-Bil | 0.5 mg/dl | AFP | 4.3 ng/ml |
| Alb | 4.3 g/dl | PIVKA-II | 253 mAU/ml |
| T-Amy | 87 IU/l | CEA | 6.3 ng/ml |
| BUN | 24.9 mg/dl | CA19-9 | 17.4 U/ml |
| Cre | 1.57 mg/dl | ||
| eGFR | 34.8 ml/min/1.73 m2 | HBs antigen | 0 IU/ml |
| T-Cho | 206 mg/dl | HBs antibody | 0 mIU/ml |
| HDL-C | 45.9 mg/dl | HBc antibody | 0.09 S/CO |
| TG | 233 mg/dl | HCV antibody-II | 0.05 S/CO |
| HbA1c | 7.2% |
上部内視鏡検査所見：胃前庭部大彎に3 mm大の過形成ポリープを認めた．
下部内視鏡検査所見：S状結腸に6 mm大の腺腫を認めた．
CT所見：肝S8に辺縁造影効果を伴う径42 mmの低吸収域と，辺縁に非造影域を伴って早期濃染後に後期相で造影剤の排出を示す径35 mmの低吸収域を認めた（Fig. 1）．腹腔内リンパ節腫大や他臓器転移を疑う所見はなく，腹水も認めなかった．CT所見より，径42 mmの腫瘍は肝内胆管癌，径35 mmの腫瘍は肝細胞癌と診断した．
Contrast enhanced CT before hepatectomy. a, b: The low density area measuring 42 mm in liver segment VIII was enhanced peripherally (arrowheads). c, d: The low density area measuring 35 mm in liver segment VIII was enhanced homogenously following disappearance of the enhanced area (arrows) .
以上より，肝内胆管癌と肝細胞癌の重複癌の術前診断に対して，Child-Pugh分類A（5点），肝障害度Aと肝機能良好であり，肝S8亜区域切除術を予定した．
手術所見：上腹部逆L字切開にて開腹した．腹水や肝門部のリンパ節腫大は認めなかった．肝右葉を脱転後，Pringle法での肝血流遮断下に超音波吸引装置を用いて肝S8亜区域切除を行った．
切除標本肉眼検査所見：切除した肝臓内には，径42 mmと径35 mmからなる二つの黄白色調の充実性腫瘍を認めた（Fig. 2）．
Macroscopic findings of the resected liver tumor. There were two yellowish-white solid tumors which led to a diagnosis of hepatocellular carcinoma (arrow) and combined hepatocellular and cholangiocarcinoma (arrowhead).
病理組織学的検査所見：径42 mmの腫瘍結節には被膜形成は認めず，腫瘍壊死を伴って核腫大や核形不整を示す異型細胞が管状から乳頭状に増生する部位と充実性に増生する部位がみられた（Fig. 3a）．免疫染色検査で，前者はCK7/CK20がいずれも陽性で肝内胆管癌と診断した（Fig. 3b～d）．また，後者はCK7/CK20，HepPar1が陰性，HE染色像とArginase I陽性より低分化型肝細胞癌と考えられ，同一の結節内に組織型の異なる成分が混在して認められたことから混合型肝癌と診断した（Fig. 3e）．第6版原発性肝癌取扱い規約において，肝細胞癌成分はeg，fc（−），sf（−），s0，vp1，vv1，va0，b0，im（−）であった．径35 mmの腫瘍は一部に脂肪化を認める高分化型肝細胞癌を伴っていたが，主に中分化型肝細胞癌から形成されており，索状型，eg，fc（−），sf（+），s0，vp0，vv0，va0，b0，im（−）であった（Fig. 3f）．これら両腫瘍間に連続性は認めなかったため，混合型肝癌と肝細胞癌の重複癌と診断した．非癌部の肝臓には，門脈域でのリンパ球主体の単核球浸潤を伴った軽度の壊死・炎症所見と門脈域の線維性拡大像を認め，慢性肝炎の像であったCH（F1/A1）．また，大滴性の脂肪沈着，肝細胞の風船様腫大も認められ，アルコール性肝炎に矛盾しない所見であった（Fig. 3g, h）．
Microscopic findings of the resected liver tumor. a–e: Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. a: The border region between hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma. b–d: A component of adenocarcinoma was recognized in the combined hepatocellular and cholangiocarcinoma (b: HE, c: CK7, d: CK20). e: A component of hepatocellular carcinoma was recognized in the combined hepatocellular and cholangiocarcinoma (Arginase I). f: Hepatocellular carcinoma. g–h: Large lipid droplets and ballooning hepatocytes consisted in the non-cancerous part of the liver tissue. h: Ballooning hepatocyte.
術後経過：術後に胆汁瘻を来したが，ドレナージと抗生剤加療により軽快した．術後4か月目の腫瘍マーカーはPIVKA-II 19 mAU/ml，CEA 2.8 ng/mlと正常値であったが，CTで傍大動脈リンパ節と縦隔リンパ節に再発を認めた（Fig. 4a, b）．混合型肝癌では標準的化学療法が定まっていないが，リンパ節再発が肝内胆管癌に多い傾向であることを考慮し，自験例では胆道癌に準じて抗癌剤を選択した．腎機能障害により，S-1 100 mg/日（1段階減量）の4週投与2週休薬で化学療法を開始した．2コース終了後のCTではRECIST効果判定基準におけるpartial responseを得られた（Fig. 4c, d）．しかし，S-1投与の3コース後にはprogressive diseaseとなり，2nd lineとしてgemcitabin 800 mg/m2（1段階減量）を開始するも，病状進行による全身状態の悪化にて1コースで中止となった．以後，best supportive careを行うも，術後11か月目に永眠した．
Contrast enhanced CT after hepatectomy. a, b: The recurrence of paraaortic (circle) and mediastinal lymph nodes (arrow) occurred four months after surgery. c, d: Two cycles of S-1 chemotherapy decreased the size of the lymph nodes.
混合型肝癌は，単一腫瘍内に肝内胆管癌と肝細胞癌へ明瞭に分化した両成分が混ざり合う腫瘍である2)．一方，重複癌は肝内胆管癌と肝細胞癌が離れて存在する腫瘍と定義されており2)，原発性肝癌取扱い規約第3版まで混合型肝癌の亜分類として含まれていたが，第4版より混合型肝癌と分けて扱われるようになった．今回自験例では，術前に肝内胆管癌と予想された腫瘍が，病理組織学的検査所見により混合型肝癌であることが判明し，混合型肝癌と肝細胞癌の併存した重複癌と最終診断した．
混合型肝癌の特徴として，第19回全国原発性肝癌追跡調査報告によると，背景因子として肝炎ウイルス感染（HBs抗原陽性率21.1%，HBc抗体陽性率48.2%，HCV抗体陽性率42.0%）が多く，高い割合で肝障害（慢性肝炎・肝線維症51.5%，肝硬変32.3%）を認める1)．腫瘍マーカーは肝細胞癌に比べCEAとCA19-9陽性率が，肝内胆管癌に比べAFPとPIVKA-II陽性率が高く1)，画像検査では肝細胞癌成分と肝内胆管癌成分の混在する割合によってさまざまな所見を呈する3)．混合型肝癌の初回再発形式はリンパ節再発が35.5%と最も多く，肝細胞癌や肝内胆管癌に比べて5年生存率28.1%と予後不良であった1)．これら混合型肝癌の特徴は，矢野ら4)が報告した単施設の検討報告でも同様に認められ，彼らは混合型肝癌の患者背景因子は肝細胞癌と類似し，再発形式や予後は肝内胆管癌に類似すると報告した．自験例では肝炎ウイルス感染の既往はなく，血液検査でもそれを疑う所見は認めなかった．術後経過では，リンパ節再発を来し，S-1に部分奏効を認めるも急速な病状進行により術後生存期間11か月と予後不良であった点は胆管細胞癌に類似していると考えられた．
原発性肝癌の組織型は，肝細胞癌が94.74%と多数を占めるのに対して，混合型肝癌は0.37%である1)．混合型肝癌に加えて肝細胞癌が併存する症例は極めてまれであり，医学中央雑誌において1970年から2016年12月の検索期間で，｢混合型肝癌｣，｢肝細胞癌｣，｢重複癌｣をキーワードに検索した結果（会議録を除く），症例報告は6例のみであった（Table 2）5)～10)．自験例を含めた7例の検討では，平均年齢63歳（詳細年齢不明の1例は除く8)），男女比は6対1と男性が多かった．肝細胞癌マーカー（AFP/PIVKA-II）と腺癌マーカー（CEA/CA19-9）の両方が上昇していた割合は42%（7例中3例）であった．混合型肝癌の病変局在はS8が5例，S6が2例であり，併存する肝細胞癌は1例を除き同亜区域または隣接する亜区域に発生していた．既存の報告では，混合型肝癌と肝細胞癌の関係性が重複癌または肝内転移であるかといった鑑別について言及したものはなかった．原発性肝癌取扱い規約において，肝内転移病変は，（1）門脈腫瘍栓あるいは，これを基盤として増殖したと考えられる癌病変，（2）最大癌腫の近傍に多く，離れるに従って数が少なくなるような癌病変群，（3）孤立性の癌病変でも，最大癌腫の近傍にあり，それに比べて明らかに小さく，かつ組織型がそれと同様か，分化度が低い癌病変の場合に診断する．一方，中分化あるいは低分化癌組織の辺縁に高分化癌組織の存在を認める肝細胞癌は，その場で発生し増殖しつつあることが強く推定され，これらの病変は多中心性発生と考えられている2)．自験例では，径42 mmの腫瘍内での肝細胞癌成分の占居面積が径35 mmの腫瘍とほぼ同じ点，また門脈浸潤も軽度であった点，径35 mmの腫瘍は中分化型肝細胞癌の一部に高分化型肝細胞癌を認めた点から，肝内転移ではなく重複癌と判断した．
| No. | Author | Year | Age | Sex | CHC location | HCC location | Hepatitis virus infection | AFP | PIVKA | CEA | CA19-9 | Therapy | Recurrence | Outcome |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Yamanaka5) | 1997 | 38 | M | S6 | S5 | HBs Ag+, HBc Ab+ | 2,780 | — | normal | normal | Operation | — | — |
| 2 | Shima6) | 2011 | 76 | M | S8 | S5 | HCV Ab+ | 10 | 1,330 | 0.9 | 202.3 | Operation Chemotherapy (low-dose FP) | Peritoneal metastasis | Dead two months after surgery |
| 3 | Ueno7) | 2012 | 67 | M | S8 | S6 | HCV Ab+ | 5 | 34 | 1.6 | 10 | Operation×2 | Liver metastasis | — |
| 4 | Yamashita8) | 2013 | 70s | F | S5 | S8 | HCV Ab+ | 16,190 | 20 | 3.9 | 47.3 | Operation | No recurrence | Alive |
| 5 | Uka9) | 2013 | 62 | M | S8 | S8 | HCV Ab+ | 11.2 | 47 | — | — | Operation, TACE, RFA | Liver metastasis | Alive |
| 6 | Suzumura10) | 2014 | 66 | M | S6 | S7 | HCV Ab+ | 9.2 | 26 | 2.9 | 14.5 | Operation×2 | Liver metastasis | Alive |
| 7 | Our case | 71 | M | S8 | S8 | NonBnonC | 4.3 | 253 | 6.3 | 17.4 | Operation, Chemotherapy (S-1, Gemcitabine) | Lymph metastasis | Dead eleven months after surgery |
It is noteworthy that in our case, a double cancer of combined hepatocellular and cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma developed in chronic non-viral hepatitis.
さらに，特筆すべき点として，過去に報告された全例で肝炎ウイルスの関与（HCV 5例，HBV 1例）を認めたのに対し，自験例の背景肝はアルコール性肝炎が原因と考えられる非ウイルス性の慢性肝炎であり，非ウイルス性による報告は自験例が初めてであった．肝炎ウイルスの発癌機序として，慢性炎症に伴う肝細胞の破壊と再生による遺伝子異常の蓄積のほか，遺伝子への直接的な発癌機序も存在すると考えられている．一方，非ウイルス性であるアルコールでは，多量かつ持続的なアルコール摂取が肝細胞を傷害し遺伝子異常が蓄積される機序に加え，アセトアルデヒドの変異原性，誘導されたCYP2E1により前癌物質であるニトロソアミン類の代謝促進されることも一因とされ，肝炎ウイルス性発癌とは異なる癌発生機序も存在すると考えられている11)．いずれも多くは高度線維化を基盤に発癌するが，軽度線維化からの発癌もあり，発癌機序においてはいまだ不明点が多い．今回の検討結果より混合型肝癌と肝細胞癌の重複癌は肝炎ウイルスと強い関連性を認めるが，自験例により非ウイルス性肝障害を背景としても発生しうることが示された．また，混合型肝癌は，肝炎ウイルスの感染にかかわらず，肝細胞癌と同様の背景肝から発生する可能性が示唆され，自験例は混合型肝癌の発生や肝細胞癌との関連性を考えるにあたり興味深い症例であった．
利益相反：なし
