腹腔鏡下胆囊摘出術とリンパ節切除を施行し混合性神経内分泌非神経内分泌腫瘍と診断された1例

Abstract

症例は81歳の女性で，血尿を主訴に当院泌尿器科を受診した．腹部CTにて肝門部に20 mmの結節性病変を指摘され，当科紹介となった．腹部超音波検査では，胆囊結石と胆囊内に6 mm大の隆起性病変を認め，胆囊頸部に接して径24 mmのリンパ節腫大を認めた．造影MRIでは同結節にring-enhanced lesionを認め，拡散強調像では淡い高信号を示し，リンパ節腫大が疑われた．診断的治療目的に腹腔鏡下胆囊摘出術とリンパ節（#12c）切除術を施行した．病理組織学的検査で，胆囊隆起性病変は混合性神経内分泌非神経内分泌腫瘍（mixed neuroendocrine-non- neuroendocrine neoplasm；以下，MiNENと略記）と診断され，腫大したリンパ節は腫瘍の転移であった．追加切除として術後36日目に肝十二指腸間膜リンパ節郭清を施行したが，切除した12個のリンパ節に転移は認めなかった．最終病期はpT2N1M0 pStage IIIbであった．一般的に予後不良といわれるMiNENに対して，診断的治療目的の手術および追加の領域リンパ節郭清手術を経験したため報告する．

Translated Abstract

An 81-year-old woman presented to our hospital with a chief complaint of hematuria. She was referred to our department of surgery because a 20-mm nodular lesion in the hilar region was noted on abdominal CT. Abdominal US revealed a 6-mm elevated lesion in the gallbladder, a gallbladder stone, and an enlarged lymph node with a diameter of 24 mm adjacent to the neck of the gallbladder. Contrast-enhanced MRI showed ring-enhanced lesions in the same nodule, and diffusion-weighted images gave a faint high signal, suggesting an enlarged lymph node. Laparoscopic cholecystectomy and lymph node (#12c) resection were performed for diagnostic and therapeutic purposes. Histopathological examination enabled the elevated lesion of the gallbladder to be diagnosed as a mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasm (MiNEN). The enlarged lymph node was found to be a metastasis of the tumor. Hepatoduodenal mesenteric lymph node dissection was performed on postoperative day 36 as an additional resection, but no metastasis was found in the 12 resected lymph nodes. The final stage was pT2N1M0 pStage IIIb. We report a case of MiNEN with a generally poor prognosis, in which diagnostic surgery and additional regional lymph node dissection were performed.

はじめに

胆道癌取扱い規約第7版¹⁾において混合性神経内分泌非神経内分泌腫瘍（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm；以下，MiNENと略記）は，低分化な神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma；以下，NECと略記）と腺癌が混在し，各々の成分が30%以上存在する腫瘍と定義されるまれな疾患で予後は不良とされている²⁾．今回，我々は腹腔鏡下胆囊摘出術（laparoscopic cholecystectomy；以下，LCと略記）およびリンパ節切除を施行し，リンパ節転移を伴う胆囊原発のMiNENと診断した症例を経験したので文献的考察を加えて報告する．

症例

症例：81歳，女性

主訴：血尿

既往歴：高血圧，急性虫垂炎

家族歴：特記事項なし．

喫煙歴：なし．

飲酒歴：機会飲酒

アレルギー：なし．

現病歴：血尿を主訴に当院泌尿器科を受診，腹部単純CTで肝門部の20 mmの結節性病変を指摘され，当科紹介となった．

初診時現症：身長148 cm，体重61.4 kg，他に特記すべき所見を認めなかった．

初診時血液検査所見：WBC 5,300/μl，Hb 14.4 g/dl，CRP 1.9 mg/dl，AST 21 IU/l，ALT 50 IU/l，LDH 187 IU/l，γ-GTP 24 IU/l，腫瘍マーカーはCEA 4.5 ng/l，CA19-9 <2.0 U/mlと正常範囲内であった．

腹部造影CT所見：胆囊内に明らかな病変は認めず（Fig. 1a），胆囊頸部近傍に造影効果を伴う20 mm大の結節性病変を認めた（Fig. 1b）．

Fig. 1 

Dynamic CT did not indicate a tumor in the gallbladder (a), but did reveal a nodule lesion by the neck of the gallbladder (b, red arrow).

腹部超音波検査所見：胆囊体部に6 mm大の平坦な隆起性病変を認めた（Fig. 2a）．また，胆囊頸部には22 mmの結石と胆囊頸部近傍に24 mmの結節性病変を認めた（Fig. 2b）．

Fig. 2 

Ultrasound showed a 6-mm elevated lesion (a, yellow +), 22-mm stone (b, pink +) and a 24-mm nodule lesion (b, yellow +) close to the neck of the gallbladder.

腹部MRI所見：胆囊内に結石を認めた（Fig. 3a）．拡散強調像では胆囊頸部近傍の結節性病変に一致して高信号であり（Fig. 3b），造影MRIではring-enhanced lesionを示した（Fig. 3c）．

Fig. 3 

MRI showed a 22-mm gallbladder stone (a, red arrow), a nodule lesion with a high signal in DWI (b, red arrow), and a ring-enhanced lesion in a dynamic study (c, red arrow).

以上から，胆囊結石，胆囊隆起性病変，リンパ節腫大（#12c）と診断し，診断的治療目的にLCおよびリンパ節切除の方針とした．

手術所見：#12cリンパ節腫大を認めた（Fig. 4a）．腫大したリンパ節を含めて，全層胆囊摘出術を施行した（Fig. 4b）．

Fig. 4 

Intraoperative findings revealed a swollen lymph node (a, red arrow). The gallbladder was resected as a whole layer, including the #12c lymph node (b, red arrow).

病理組織学的検査所見：肉眼所見では胆囊の腹腔側には6 mmの隆起性病変と腫大したリンパ節を認めた（Fig. 5）．胆囊隆起性病変は，異型細胞が管状・充実性に増殖し，漿膜下層まで浸潤していた（Fig. 6a, b）．胆囊管断端は陰性であった．CD 56陽性（Fig. 6c），synaptophysin陽性（Fig. 6d）であり，腺癌の成分とNECの成分はどちらも50%程度と同等のため，MiNENと診断した．Ki-67 indexはNEC成分で90%以上陽性であった（Fig. 6e）．腫大した#12cリンパ節は中心部が壊死に陥っており（Fig. 7a），主にNEC成分の転移であった（Fig. 7b, c）．

Fig. 5 

The resected specimen showed a 6-mm elevated lesion (red arrow) and a swollen lymph node (yellow arrow).

Fig. 6 

Histological findings for the gallbladder. Atypical cells infiltrated the SS layer (a; HE staining, red arrow). This layer included carcinoma and neuroendocrine carcinoma (b; HE staining), was CD56-positive (c) and synaptophysin-positive (d), and had a Ki-67 index of 90% in NEC (e).

Fig. 7 

Histological findings for the lymph node showed central necrosis (a; HE staining), metastasis of neuroendocrine carcinoma (b; HE staining), and a CD56-positive status (c).

術後経過：術後経過は良好で，術後3日目に退院となった．初回術後36日目に開腹手術にて領域リンパ節郭清（#8.12.13）を施行し，経過良好にて術後13日目に退院した．術後補助化学療法は施行しなかった．

最終病理組織学的診断：追加切除した12個の郭清リンパ節には転移を認めなかったため，最終病理組織学的診断はpT2N1M0 pStage IIIBとなった．

術後画像診断およびその所見：術後6か月のCTでは再発なく経過している．

考察

2010年のWHO分類³⁾において，上皮性腫瘍のうち非神経内分泌性腫瘍と神経内分泌性腫瘍（neuroendocrine tumor；以下，NETと略記）がそれぞれ30%以上の割合で混在する腫瘍をmixed adenoneuroendocrine carcinoma（以下，MANECと略記）と定義された．しかし，非神経内分泌性腫瘍には腺癌だけでなく，扁平上皮癌や腺房細胞癌などがあり，神経内分泌腫瘍のなかにはNECだけでなくさまざまな分化度のNETも報告されている⁴⁾．これらのバリエーションをカバーするため，2017年のWHO分類でMiNENが新しく提唱され⁵⁾，また胆道癌取扱い規約第6版では，MANECが定義されていたが，2021年に出版された第7版においてMiNENに変更された．

MiNENの発生学的分類に関しては，以下の3説が提唱されている⁶⁾．①二つの異なった細胞成分の前駆細胞から同時性に腫瘍が発生する，②一つの多分化能を有する前駆細胞から二つの細胞成分を含む腫瘍が発生する，③腺癌の成分の一部がNECへ変化するか，NECの成分の一部が腺癌へ変化する．胆道癌取扱い規約第7版によると，腺癌成分は高・中分化型の腺癌で，粘膜表層に位置し，深部浸潤部ではNECへ移行する症例が多いとされる．本症例も腺癌成分は粘膜表層に存在し，深部浸潤部ではNECへ移行し，かつリンパ節転移の大部分はNECで占められていた．

胆道癌診療ガイドライン⁷⁾には，胆囊ポリープが10 mm以上かつ増大傾向，または大きさにかかわらず広基性の場合，胆囊癌の頻度が高く，開腹胆囊摘出術が推奨されている．また，腹部超音波検査で偶然発見された胆囊ポリープ364例を長期間経過観察した検討では，6 mm以下のポリープは胆囊癌の危険性が極めて低く長期間の経過観察は必要ないと報告されている⁸⁾．医学中央雑誌で，1964年から2021年6月までの期間で「胆囊」，「MiNEN」をキーワードに検索したが，胆道癌取扱い規約第7版の出版から間もない影響か，外科的切除された症例報告は1例のみであった⁹⁾．一方で，過去の呼称である「腺内分泌細胞癌」，「腺神経内分泌癌」，「MANEC」をキーワードに加えて，医学中央雑誌で，1964年から2021年6月までの期間で再検索（会議録を除く）すると，外科的切除された深達度T2の症例は20例の報告があった^10)～29)．自験例を加えた21例（Table 1）を検討すると，年齢中央値は67（36～85）歳であり，性別は男性4例，女性17例であった．原発巣の大きさについては10 mm未満の報告は2例であり，自験例の6 mmは最小径であった．胆囊のMiNENは原発巣が10 mm未満であっても，進行胆囊癌の場合があり，必ずしもスクリーニングの定義に当てはまらない可能性があると示唆された．予後に関しては，21例中13例が2年以内に再発し，Stage IIが3例，Stage IIIが6例，Stage IVが4例であった．また，再発臓器としては肝臓が11例であった．生存期間に関しては2年以上の生存が6例，うち4年以上の長期生存は1例のみであり，極めて予後不良であると考えられた．

Table 1  Cases of T2 primary MiNEN in the gallbladder in the Japanese literature

No.	Author	Year	Age	Gender	Tumor size (mm)	Tumor location in GB	TNM classification	Stage	Operation	Adjuvant chemotherapy	Period until recurrence after surgery	Recurrent site	Prognosis after surgery
1	Itoi10)	2000	65	Female	65	B	T2aN1M1	Stage IVB	EC+PH	CDDP+ETP	15M	Liver	15M, D
2	Ishii11)	2000	70	Female	8	N	T2aN1(#12b)M0	Stage IIIB	C+BDR+D		10M	Liver	13M, A
3	Ogasawara12)	2001	75	Female	40	B	T2aN1(#12c)M0	Stage IIIB	EC+BDR+D		12M	Local	20M, D
4	Mori13)	2005	70	Female	36	F	T2aN2M0	Stage IVB	EC+D		17M	Liver	32M, D
5	Tsuchiya14)	2006	36	Female	10	F	T2aN0M0	Stage IIA	LC→PH(S4a,5)+BDR+D				12M, A
6	Yukawa15)	2006	59	Male	30	F	T2aN1(#12c)M0	Stage IIIB	EC+D	CDDP+ETP			24M, A
7	Hibi16)	2007	75	Male	35	B	T2bN0M0	Stage IIB	EC+D		6M	Liver	6M, A
8	Inaba17)	2007	61	Female	50	N	T2aN0M0	Stage IIA	EC+BDR+D	UFT	6M	Liver	N.A.
9	Ohtaka18)	2008	76	Female	40	F	T2aN1(#12c)M0	Stage IIIB	C+BDR	UFT	9M	Liver, Bone	9M, A
10	Kohara19)	2008	74	Female	32	F	T2aN0M1	Stage IVB	PH(S4,5)+BDR+D				24M, A
11	Suwa20)	2009	80	Female	40	F	T2aN0M0	Stage IIA	C				12M, A
12	Fujikawa21)	2010	76	Male	15	CD	T2aN0M1	Stage IVB	C+BDR+PH+D	GEM	3M	Liver	16M, D
13	Machida22)	2011	76	Female	40	F	T2aN1(#12c)M0	Stage IIIB	C+BDR+D	UFT	9M	Liver, Bone	11M, D
14	Murawaki23)	2013	41	Female	10	B	T2aN1M0	Stage IIIB	C	S-1	3M	Liver	18M, D
15	Saeki24)	2013	58	Female	30	CD	T2aN0M0	Stage IIA	C+BDR+D	CDDP+CPT-11			19M, A
16	Ogino25)	2014	85	Male	42	F	T2aN2(#12c, #13)M0	Stage IVB	C+BDR+D		3M	Liver	14M, D
17	Hayatsu26)	2014	81	Female	25	F	T2aN0M0	Stage IIA	LC+RFA+D				51M, A
18	Tsuji27)	2015	77	Female	26	F	T2aN1(#13a, #8a)M0	Stage IIIB	C→D	GEM	6M	Liver, Lymph node	38M, D
19	Tani28)	2015	57	Female	20	—	T2aN1M1	Stage IVB	PH	CDDP+CPT-11			20M, A
20	Kamei29)	2020	53	Female	20	F	T2bN0M0	Stage IIB	C+BDR+PH+D		6M	dissemination	27M, D
21	Our case		81	Female	6	B	T2aN1(#12c)M0	Stage IIIB	LC→D				6M, A

GB: gallbladder, N: neck, B: body, CD: cystic duct, F: fundus, C: cholecystectomy, LC: laparoscopic cholecystectomy, EC: extended cholecystectomy, BDR: bile duct resection, PH: partial hepatectomy, D: lymph node dissection, RFA: radiofrequency ablation, CDDP: cisplatin, ETP: etoposide, UFT: tegafur/uracil, GEM: gemcitabine hydrochloride, S-1: tegafur/gimeracil/oteracil potassium, CPT-11: irinotecan hydrochloride hydrate, M: month, A: alive, D: dead, N.A.: no assessment

Stages were classified according to the “General rules for Clinical and Pathological Studies on Cancer of the Biliary Tract (7th Edition)”

T2胆囊癌に対しての標準術式は確立されていないが，胆道癌診療ガイドラインによると，領域リンパ節郭清と肝床切除または肝切除は一般的な見解と考えても良い．新井田ら³⁰⁾によると進行胆囊癌のリンパ節転移は，約70%に認め，その中でも#12b，cの転移率は75%であった．しかし，胆囊のリンパ流は3次元的に広がり，それらをskipする転移を33%に認めるため，#12cは胆囊癌のsentinel nodeと位置付けるのは難しい．本症例は追加切除として領域リンパ節郭清を施行したが，転移を認めず，retrospectiveには#12cがsentinel nodeと考えられた．

また，胆囊癌においては漿膜下層の静脈やリンパ管を通り，肝床部を通過した微小な肝転移の可能性も報告されている³¹⁾．早津²⁶⁾は肝側に存在するT2胆囊腺内分泌細胞癌に対して，肝床部のRFAを追加して，長期予後を得た症例を報告している．本症例において肝床部に対するアプローチも考慮したが，原発巣が胆囊の腹腔側に位置していたことから肝床切除は施行しなかった．また，腫瘍は胆囊管や胆囊頸部への進展を認めなかったため，開腹手術にて肝外胆管切除を伴わないリンパ節郭清を施行した．

胆囊癌に対する術後補助化学療法の有用性はまだ示されていない．深達度T2の胆囊MiNENに対して術後化学療法を施行した症例は10例報告されている．術後補助化学療法が施行された症例では微小肝転移の可能性を考慮して，切除不能胆囊癌や肺小細胞癌のレジメンを参考にシスプラチン，エトポシド，UFT，ゲムシタビンやイリノテカンが選択されている（Table 1）．MiNENに対しての術後補助化学療法の適応基準や使用レジメンについては今後も症例の蓄積が必要である．

本症例では6 mmのMiNENに対してLCと領域リンパ節郭清によりR0切除が達成された．Itanoら³²⁾は深達度がT2の胆囊癌が疑われる症例に対して，診断的にLCを施行して，迅速病理組織学的診断による深達度に基づき，腹腔鏡下領域リンパ節郭清を追加する術式を報告した．腹腔鏡下手術群と開腹手術群をretrospectiveに比較検討したところ，手術時間や郭清リンパ節の個数に有意差を認めず，腹腔鏡下手術群で術中出血量の減少や入院期間短縮が示された．本症例のように10 mm未満でも広基性の病変に対しては積極的に診断的LCを考慮したほうが良いと考えられた．

利益相反：なし

文献

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