小細胞癌成分を含む胆管癌の2切除例

南 貴之; 水野 隆史; 山口 淳平; 尾上 俊介; 渡辺 伸元; 伊神 剛; 上原 圭; 宮田 一志; 横山 幸浩; 江畑 智希

doi:10.5833/jjgs.2021.0083

Abstract

外科的切除後に対照的な経過を呈した胆管小細胞癌の2例を経験した．症例1は70歳の男性で，肝門部領域胆管癌に対して肝左葉尾状葉切除，肝外胆管切除を施行した．病理組織学的に乳頭腺癌と小細胞癌が混在する腺神経内分泌癌を認め，小細胞癌成分の静脈侵襲を認めた．進行度はpT2N0M0，fStage IIであった．術後にゲムシタビン単独療法を行ったが，術後4か月目に多発肝再発を認め，5か月目に原病死した．症例2は65歳の男性で，遠位胆管癌に対して亜全胃温存膵頭十二指腸切除を施行した．病理組織学的に神経内分泌癌（小細胞癌）を認め，進行度はpT2N1M0，fStage IIIと診断された．術後に，肺小細胞癌に準じてシスプラチン+エトポシド併用療法を4コース投与した．現在，術後8年無再発生存中である．胆管小細胞癌は根治切除後も早期再発する例が多く，肺小細胞癌に準じた薬物治療を含む集学的治療が必要である．

Translated Abstract

We report two cases of cholangiocarcinoma with a small cell carcinoma (SCC) component that exhibited contrasting courses after resection, with early death versus long-term survival. Case 1 was a 70-year-old man who underwent left hepatectomy with caudate lobectomy for perihilar cholangiocarcinoma. Histopathological examination showed adeno-neuroendocrine carcinoma composed of papillary adenocarcinoma and SCC. The tumor was classified as pT2N0M0, Stage II, but with extensive venous invasion from SCC. Gemcitabine alone was administered postoperatively based on normal treatment of biliary tract cancer, but the patient died only five months after surgery due to early relapse with multiple liver metastases. Case 2 was a 65-year-old man who underwent subtotal stomach preserving pancreatoduodenectomy for distal cholangiocarcinoma. Histopathological examination showed neuroendocrine SCC with lymph node metastasis. The tumor was classified as pT2N1M0, Stage III. As standard chemotherapy for pulmonary SCC, cisplatin plus etoposide was given for 4 cycles postoperatively. The patient has been alive without recurrence for 8 years after surgery. An SCC component in cholangiocarcinoma often leads to early relapse with subsequent cancer-related death after resection. Therefore, multidisciplinary approach including chemotherapy similar to that for pulmonary SCC should be considered in this setting.

はじめに

胆管小細胞癌はまれな組織型で，根治切除後も高率に再発するため，長期生存例の報告は少ない¹⁾．今回，我々は胆管小細胞癌の外科的切除後の早期再発死亡と長期無再発生存の2例を経験したので，「胆管癌」と「小細胞癌」の二つの観点から文献的考察を加えて報告する．

症例

症例1：70歳，男性

主訴：腹痛

既往歴：特記事項なし．

現病歴：上記を主訴に近医を受診し，血液検査で肝障害を指摘された．精査で肝門部胆管癌と診断され，当科紹介となった．

血液検査所見：CEA 1.1 ng/ml，CA19-9 9.0 U/mlで，基準値範囲内であった．ICG15分停滞率6%，消失率0.174で肝機能は良好であった．

内視鏡的逆行性胆管造影検査所見：中部胆管から肝門部胆管にかけて乳頭状の隆起性病変を認め，上流側胆管の拡張を認めた．右肝管は造影されなかった（Fig. 1a）．隆起性病変の生検で腺癌と診断された．

Fig. 1

(a) Endoscopic retrograde cholangiography showed an irregular protruding tumor in the perihilar bile duct with upstream biliary dilatation. (b) CT indicated a nodular tumor in the perihilar bile duct without involvement of the right hepatic artery and portal vein.

腹部造影CT所見：中部胆管から左右肝管にかけて，胆管内に発育する造影効果を伴う腫瘤を認めた．血管浸潤，リンパ節転移，遠隔転移は認めなかった（Fig. 1b）．

以上の所見より，肝門部領域胆管癌Bismuth II，cT1N0M0，cStage I（胆道癌取扱い規約5版）の診断で手術を行った．肝機能は良好であったが，肝左葉体積289 ml（28.9%），右肝動脈浸潤がないことより，肝左葉切除を選択した²⁾．

手術所見：開腹し，肝転移・腹膜播種がないことを確認した．中部～肝門部胆管に腫瘤を触知したが，漿膜浸潤を認めなかった．腫瘍の右肝動脈浸潤はなく，剥離可能であった．十二指腸側胆管は膵上縁で切離し，術中迅速組織診断で上皮内癌陽性であった（DM2）．肝側胆管断端はB5，前区域枝，後区域枝の3孔となり，術中迅速組織診断で上皮内癌陽性であった（HM2）．このため，膵頭十二指腸切除の追加は行わなかった．肝左葉尾状葉切除，肝外胆管切除を施行し，手術時間7時間42分，出血量1,065 mlであった．

固定標本肉眼所見：上部～肝門部胆管に45×25 mmの乳頭状の腫瘤を認め（Fig. 2a, b），連続して中部胆管に不整形な白色結節を認めた（Fig. 2c）．

Fig. 2

(a) Macroscopic findings for the resected specimen showed a papillary infiltrating tumor of 45×25 mm in the perihilar bile duct. (b, c) The tumor had papillary and nodular components (b, cross-section at arrow; c, at arrowhead).

病理組織学的検査所見：上部胆管では，異型細胞が乳頭腺管を形成して増殖する乳頭腺癌の像を呈していた（Fig. 3a）．中部胆管では，N/C比の高い小型異型細胞が密に増殖する小細胞癌の像を呈していた（Fig. 3b）．免疫染色検査で，腫瘍細胞はchromogranin Aとsynaptphysinが陽性で（Fig. 4a, b），Ki-67標識率は50%であった（Fig. 4c）．乳頭腺癌は主に腫瘍表層に存在し，深部浸潤部の90%以上を小細胞癌が占めていた．肝側，十二指腸側胆管断端に乳頭腺癌の上皮内進展を認めた（HM2，DM2）．リンパ節転移を認めなかったが，小細胞癌による高度な静脈侵襲を認めた．最終診断は腺内分泌細胞癌（腺癌：60%，小細胞癌：40%），乳頭浸潤型，45×25 mm，SS，S0，Hinf1a，Ginf0，Panc0，DU0，PV0，A0，HM2，DM2，EM0，ly1，v3，pn1，pT2N0M0，fStage IIであった．

Fig. 3

(a) Histopathological examination of the papillary component indicated papillary adenocarcinoma (HE ×200). (b) The nodular component had compact sheet-like cells with round nuclei (HE ×200).

Fig. 4

Tumor cells of the nodular component were immunohistochemically positive for (a) chromogranin A and (b) synaptophysin, and (c) had a Ki-67 labeling index of 50% (all ×200).

術後経過：術後経過は良好で，術後15日目に退院した．術後2か月目から補助化学療法としてゲムシタビン単独療法を行ったが，術後4か月目にCTで多発肝転移を認め，5か月目に原病死した．

症例2：65歳，男性

主訴：皮膚黄染

既往歴：特記事項なし．

現病歴：上記を主訴に前医受診し，腹部CTで中部胆管の狭窄とS状結腸の壁肥厚を指摘された．中部胆管癌とS状結腸癌の診断で当科に紹介となった．

血液検査所見：CEA 1.6 ng/ml，CA19-9 27 U/ml，NSE 3.3 ng/ml，ProGRP 31.9 pg/mlで，腫瘍マーカーは全て基準値範囲内であった．

内視鏡的逆行性胆管造影検査所見：中部胆管に不整な狭窄と上部胆管の拡張を認めた．狭窄部位の生検で低分化な異型細胞を認め，免疫染色検査でchromogranin Aとsynaptphysinが陽性で，神経内分泌細胞癌と病理診断された（Fig. 5a）．

Fig. 5

(a) Endoscopic retrograde cholangiography showed an irregular nodular tumor in the distal bile duct, with upstream biliary dilatation. (b) CT indicated a well-enhanced nodular tumor and an enlarged lymph node.

腹部造影CT所見：中部胆管に造影効果を伴う限局性の壁肥厚と，その背側にリンパ節転移（12b）を認めた（Fig. 5b）．

大腸内視鏡検査所見：S状結腸に不整な潰瘍を伴う隆起性病変（2型）を認め，生検で中分化管状腺癌と病理診断された．

以上の所見より，中部胆管癌cT2N1M0，cStage III（胆道癌取扱い規約5版），S状結腸癌cSSN0M0，cStage II（大腸癌取扱い規約7版）の診断で手術を行った．

手術所見：開腹し，肝転移・腹膜播種がないことを確認した．中部胆管に腫瘤を触知したが，漿膜浸潤を認めなかった．腫瘍の右肝動脈への浸潤はなく，剥離可能であった．総肝管を切離し，迅速組織診断で肝側胆管断端は陰性であった．12b転移リンパ節も切除することができた．亜全胃温存膵頭十二指腸切除，D2リンパ節郭清を施行し，Child変法で再建した．膵頭十二指腸切除後に，S状結腸癌に対してS状結腸切除，D3リンパ節郭清を施行した．手術時間は10時間51分，出血量は554 mlであった．

固定標本肉眼所見：中部胆管に24 mmの結節浸潤型の腫瘍を認めた（Fig. 6a）．

Fig. 6

(a) Macroscopic findings of the resected specimen showed a nodular infiltrating tumor of 24 mm in the distal bile duct. (b) Histopathological examination showed that the tumor had compact sheet-like cells with round nuclei (HE ×200).

病理組織学的検査所見：HE染色でクロマチンに富む類円形の核と好酸性胞体を有する異型細胞が充実性に増殖する小細胞癌の像を呈していた（Fig. 6b）．免疫染色検査では，chromogranin Aとsynaptphysinが陽性で（Fig. 7a, b），Ki-67標識率は30～40%であった（Fig. 7c）．腫瘍の表層には腺癌成分を認め，全体の5%程度を占めた．小細胞癌によるリンパ節転移（12b）と静脈侵襲を認めた．最終診断は，小細胞癌（小細胞癌：95%，腺癌：5%），結節浸潤型，20 mm，pat BmC，SS，S0，Hinf0，Ginf0，Panc0，DU0，PV0，A0，N1，HM0，DM0，EM0，ly1，v1，pn1，pT2N1M0，fStage IIIであった（胆道癌取扱い規約5版）．S状結腸癌は中分化管状腺癌，pSSN0M0，fStage IIであった（大腸癌取扱い規約7版）．

Fig. 7

Tumor cells were immunohistochemically positive for (a) chromogranin A and (b) synaptophysin, and (c) had a Ki-67 labeling index of 30–40% (all ×200).

術後経過：術後に膵液瘻と創感染を認めたが，保存的治療で改善し，術後28日目に退院した．肺小細胞癌に準じてシスプラチン+エトポシド併用療法を術後47日目から4コース投与した．Grade 2以上の有害事象は認めなかった．現在，術後8年無再発生存中である．

考察

今回，我々は小細胞癌成分を有する胆管癌の外科的切除を2例経験した．両者の共通点は，小細胞癌の高度静脈侵襲像もしくはリンパ節転移を伴う進行例であった．しかし，両者は対照的な術後経過，すなわち，早期再発死亡と長期無再発生存，を呈した．症例1では，進行再発胆道癌（腺癌）に対する当時の標準治療であるゲムシタビン単独療法を術後補助療法として行ったが，術後4か月目に両葉多発肝転移を認め，その後1か月という急速な経過で死亡した．肝生検で確認していないが，小細胞癌成分の再発と考えている．症例1の後に経験した症例2では，その反省を踏まえて，切除後に「肺小細胞癌」に準じてシスプラチン+エトポシド併用療法を行い，8年無再発生存という良好な結果を得た．両者の大きな相違点は，術後に用いた化学療法の内容である．

小細胞癌の多くが肺原発で，肺外小細胞癌の頻度は2.5%である³⁾．その中でも胆道系の小細胞癌はまれで，胆管癌のわずか0.2%を占める極めてまれな組織型である⁴⁾⁵⁾．胆道癌取扱い規約やWHO分類では，小細胞癌は神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma；以下，NECと略記）に含まれ，本例2がこれに相当する⁶⁾⁷⁾．胆管NECの多くが脈管侵襲，リンパ節転移，肝転移を伴い，根治切除後も高率に再発する¹⁾．そのため，膵・消化管神経内分泌腫瘍診療ガイドラインでは，外科的切除，薬物治療，放射線治療を含めた集学的治療を行うことが推奨されている⁸⁾．薬物治療では，「肺小細胞癌」に準じたレジメンが推奨され，本邦ではシスプラチン（80 mg/m²）+エトポシド併用療法およびシスプラチン（60 mg/m²）+イリノテカン併用療法が使用できる¹⁾⁸⁾⁹⁾．本邦ではシスプラチン+イリノテカン併用療法が優先されるが，本例2では膵頭十二指腸切除+S状結腸切除後のため，下痢・嘔吐などの消化器系の有害事象を危惧し，シスプラチン+エトポシド療法を選択した．

胆道癌取扱い規約第6版における混合型腺神経内分泌細胞癌は，WHO2010ではmixed adeno-neuroendocrine carcinoma（以下，MANECと略記）と呼称され，WHO2019ではmixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm（以下，MiNENと略記）に名称が変更された^6)7)10)．MiNENは神経内分泌腫瘍成分と非神経内分泌腫瘍成分が混在し，各々の成分が30%以上存在する腫瘍と定義され，現在では本例1がこれに相当する．しかし，治療方針を考慮するうえで重要なことは，これらの名称ではなく，深部浸潤，脈管侵襲部，リンパ節転移の優勢な組織像を見極め，治療ターゲットとすることと考える．

胆管癌の組織型は，腺癌が大部分を占める⁴⁾．したがって，「胆管癌」の薬物療法で使用されるS-1，ゲムシタビン，シスプラチンは，腺癌を治療ターゲットとしている^11)～19)．本例1のように，全体として腺癌成分が優位であっても，深部浸潤，静脈侵襲部に小細胞癌が存在する場合には，「肺小細胞癌」用レジメンが推奨されるだろう．一方，小細胞癌成分がコントロールされた後に腺癌成分による再発の可能性が否定できない．一方，「胆管癌」用レジメンであるゲムシタビン+シスプラチン（25 mg/m²）併用療法は，「肺小細胞癌」用レジメンのkey drugであるシスプラチンを含むが，その効果の報告はない．

胆管小細胞癌に対する術前化学療法の有効性は明らかではないが，その報告例は散見され，肺小細胞癌に準じた薬物治療後に外科的切除が行われている^8)20)～25)．肺癌診療ガイドラインでは，肺小細胞癌に対する標準治療は化学放射線治療とされ，外科的切除の適応はリンパ節転移のない症例に限定される²⁶⁾．したがって，生検で小細胞癌と組織診断されたリンパ節転移を伴う進行胆管癌に対しては化学療法も初期治療となりえる．しかし，肺小細胞癌と異なり，胆管小細胞癌は腺癌成分を含むことが多く，肺小細胞癌に準じた薬物治療単独では腺癌成分が残る²⁷⁾．そのため，薬物治療後に外科的切除が必要となる．本例2では，術前にリンパ節転移を伴う胆管小細胞癌と診断できたが，狭窄を伴うS状結腸癌が併存していたため，化学療法ではなく外科的切除を先行させた．

しかしながら，胆管小細胞癌と術前に診断することは難しい．造影CTで腫瘍の早期濃染や胆管造影検査で粘膜下腫瘍様の形態を示すことが多いとされるが，特徴的な画像所見とはいえず，画像診断における胆管腺癌との鑑別は困難である．また，胆管小細胞癌は腫瘍表層に腺癌が存在し，深部浸潤部に小細胞癌が占居することが多いため，術前の組織診断も困難である．

医学中央雑誌（1964～2020年）およびPubMed（1950～2020年）で「胆管癌」，「小細胞癌」，「神経内分泌細胞癌」，「bile duct」，「small cell carcinoma」，「neuroendocrine carcinoma」をキーワードに文献検索を行ったところ，胆管小細胞癌の外科的切除例の報告は，自験例を含め26例であった（Table 1）^{20)～25)28)～45)}．年齢の中央値は70歳（59～80歳）で，男性20例，女性6例であった．組織型は，NECが23例で，MiNENが3例であった．主占居部位は，肝門部胆管が5例で，遠位胆管が21例であった．術式は，膵頭十二指腸切除が19例，肝外胆管切除を伴う肝切除が4例，胆管切除が2例，肝膵同時切除が1例であった．リンパ節転移陽性が14例，陰性が12例であった．全26例の無再発生存期間と全生存期間は，それぞれ7か月（1.5～96か月）と12か月（1.5～96か月）であった．次に，これらの症例を用いてKaplan-Meier法を用いて，生存分析を行った．リンパ節転移陽性と陰性群の無再発生存期間はそれぞれ5.5か月（1.5～96か月）と10.5か月（3～60か月）で，前者が有意に予後不良であった（Fig. 8a）．さらに，予後不良なリンパ節転移群を肺小細胞癌レジメンとその他（補助療法なしを含む）の2群に分けると，後者は全例6か月以内に再発していた（Fig. 8b）．リンパ節転移陰性群では，2群に有意差は認めなかった．リンパ節転移を伴う胆管小細胞癌では，「肺小細胞癌」用レジメンがより有効である可能性が示唆された．静脈侵襲については，未記載が多かったため，評価困難であった．しかし，静脈侵襲はリンパ節転移や肝再発と強く関連する^46)～48)．したがって，本例1のようなリンパ節転移陰性ではあるが静脈侵襲陽性の例も「肺小細胞癌」用レジメンが有用かもしれない．

Table 1 Previously reported and current cases of cholangiocarcinoma with a small cell carcinoma component

No	Author	Year	Age	Sex	Location	Operation	Pathology	T	N	Stage	ly	v	Chemotherapy		Recurrence	Relapse-free survival (month)	Overall survival (month)	Outcome
No	Author	Year	Age	Sex	Location	Operation	Pathology	T	N	Stage	ly	v	Preoperative	Postoperative	Recurrence	Relapse-free survival (month)	Overall survival (month)	Outcome
1	Hazama²⁰⁾	2003	60	M	Bd	PD	NEC	nd	+	nd	nd	nd	CDDP+VP16	—	LYM	11	12	D
2	Kuraoka²⁸⁾	2003	75	M	Bd	PD	NEC	nd	+	nd	nd	nd	—	—	LYM	5	5	nd
3	Arakura²⁹⁾	2003	70	F	Bd	PD	NEC	1	1	II	nd	nd	—	—	H	3	14	D
4	Sakurai³⁰⁾	2003	79	M	Bd	PD	NEC	4	1	IVa	1	+	—	SST	H	6	7	D
5	Yamada³¹⁾	2004	80	M	Bd	BDR	NEC	2	0	II	1	0	—	—	H	9	9	D
6	Mikami³²⁾	2006	75	F	Bd	PD	MiNEN	T4	0	IVa	2	1	—	—	—	—	24	A
7	Okamura²¹⁾	2009	62	M	Bd	PD	NEC	nd	+	nd	nd	nd	CDDP+CPT11	CDDP+CPT11	B	8	23	D
8	Yamaguchi³³⁾	2009	77	F	Bd	PD	NEC	3	0	III	1	2	—	GEM	H	6	28	A
9	Kano³⁴⁾	2010	62	M	Bd	PD	NEC	3	0	III	nd	nd	—	UFT	—	—	60	A
10	Ogura³⁵⁾	2011	66	F	Bd	PD	NEC	2	0	I	0	0	—	—	—	—	9	A
11	Tokuyasu²²⁾	2013	69	M	Bp	H+BDR	NEC	3	0	III	nd	nd	CDDP+CPT11	—	—	—	10	A
12	Shimodaira³⁶⁾	2013	79	M	Bd	PD	NEC	4	1	IVa	1	+	—	SST	H	6	7	D
13	Kimura³⁷⁾	2013	59	F	Bd	PD	NEC	2	0	II	0	0	—	CDDP+VP16	—	—	23	A
14	Aigner²³⁾	2015	61	M	Bd	BDR	NEC	nd	0	nd	nd	nd	CDDP+VP16	—	H, LYM, B	3	3	nd
15	Nakamaru²⁴⁾	2015	74	M	Bd	PD	NEC	no residual tumor	1	nd	nd	nd	CDDP+CPT-11	CDDP+CPT-11	—	—	12	A
16	Sato³⁸⁾	2015	70	M	Bp	PD	NEC	2	0	IB	1	1	—	—	—	—	16	A
17	Sawatsubashi³⁹⁾	2015	74	M	Bp	H+BDR	NEC	4b	1	IVA	2	2	—	—	H, LYM	1.5	1.5	D
18	Kaiki⁴⁰⁾	2016	80	F	Bd	PD	NEC	3a	0	IIA	0	0	—	—	—	—	12	A
19	Shiihara⁴¹⁾	2016	80	M	Bd	PD	NEC	2	3	IVa	2	2	—	—	H	4	12	A
20	Katada⁴²⁾	2016	78	M	Bd	PD	NEC	2a	1	IIIB	nd	nd	—	—	LYM	5	11	A
21	Ohira⁴³⁾	2018	61	M	Bd	PD	NEC	3a	0	IIA	0	0	—	CDDP+VP16	H	11	16	A
22	Tsunenari⁴⁴⁾	2018	64	M	Bd	HPD	MiNEN	T3b	1	IIB	1	1	—	—	H	6	15	D
23	Zhang⁴⁵⁾	2018	62	M	Bp	H+BDR	NEC	nd	+	nd	nd	nd	—	—	H	2	6	D
24	Terashima²⁵⁾	2020	65	M	Bd	PD	NEC	2	1	IIB	nd	nd	CDDP+VP16	—	H	5	7	D
25	Our Case 1		70	M	Bp	H+BDR	MiNEN	2	0	II	1	3	—	GEM	H	5	5	D
26	Our Case 2		65	M	Bd	PD	NEC	3	1	III	1	1	—	CDDP+VP16	—	—	96	A

Bd: distal bile duct, Bp: perihilar bile duct, PD: pancreatoduodenectomy (including pylorus preserving pancreatoduodenectomy and subtotal stomach preseving pancreatoduodenectomy, H: hepatectomy, BDR: bile duct resection, HPD: hepatopancreatoduodenectomy, NEC: neuro endocrine carcinoma, MiNEN: mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, CDDP: cisplatin, VP16: etoposide, CPT-11: irinotecan, SST: somatostatin, UFT: tegafur uracil, GEM: gemcitabine, H: hepatic, LYM: lymph node, B: bone, D: dead, A: alive, nd: not described

Fig. 8

(a) Relapse-free survival of patients with and without lymph node metastasis (LNM). (b) Relapse-free survival of patients with LNM according to chemotherapy regimens. SCLC, small-cell lung cancer; * other regimens includes patients without chemotherapy.

胆管小細胞癌の外科的切除後の早期再発死亡と長期無再発生存の2例を経験した．小細胞癌成分が存在すると根治切除後も高率に再発するため，補助療法が必要である．特にリンパ節転移や静脈侵襲陽性例では「胆管癌」用よりも「肺小細胞癌」用レジメンが有用かもしれない．

利益相反：なし

文献

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責任著者(Corresponding author)