Reproductive Immunology and Biology
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総説
HPV感染病変の段階的管理におけるHPVジェノタイプの意義と 免疫の関与について
田口 歩, 川名 敬
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キーワード: HPVジェノタイプ, 子宮頸部異形成, Markovモデル, 免疫回避
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2020 年 35 巻 p. 9-15

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要 旨

子宮頸癌や子宮頸部異形成(CIN)はHPV感染が原因となる。HPV予防ワクチンの普及とともに子宮頸癌が減少することが期待されているが、根絶までには時間を要する。子宮頸癌排除のための段階的戦略として、HPV予防ワクチン接種による1次予防、検診による早期発見やCIN管理による2次予防、子宮頸癌発症後の治療介入における3次予防に分けられる。本稿では、特に2次予防段階におけるHPVジェノタイプに基づいたCIN管理方法について概説するとともに、HPVに対するヒト免疫応答についても概説する。

1.HPV感染病変の特徴とその管理方法

生殖年齢の女性の50–80%は生涯で一度はHPVに感染するが、その9割は自然に排除される。HPVの持続感染が成立した患者のごく一部では、子宮頸部異形成(CIN)を経て子宮頸癌へと進展することが知られている。CINはその程度により、軽度異形成(CIN1)、中等度異形成(CIN2)、高度異形成(CIN3)に分類され、進展や消退を繰り返しながら段階的に発癌すると考えられている。HPVは200種類以上が報告されているが[1]、子宮頸部に感染するのは粘膜タイプだけである。また、International Agency for Research on Cancer(IARC)は、HPVを発癌性によりGroup 1–4に分類しており、発癌高リスクのGroup 1/2Aには、 HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68型の計13種類が分類されている[2]。

CINの管理方法として、CIN3は子宮頸部円錐切除などの外科的治療介入が一般的であるが、CIN2の治療方法については個別に判断されることが多い。現在、発癌高リスクのHPV感染によるCIN2や持続するCIN2に対しては治療介入が検討されるが、妊娠を控える患者にとっては早産リスクなど産科合併症の増加が懸念されることもあり、待機的治療を行うことも多い。そのため、進展退縮の機序やリスク因子を理解することはCIN2患者の管理にあたり非常に重要である。

2.子宮頸部異形成進展におけるHPVジェノタイプの関与

IARCで分類されるように、HPVジェノタイプは子宮頸癌のリスクと密接に関連している。Group 1/2Aの13種類の中でも特に、HPV 16, 18型は子宮頸癌での検出頻度が高く、最も発癌高リスクであることが知られている。また、本邦における前向きコホート研究においても、HPV 16, 18, 31, 33, 35, 52, 58型の7タイプは特にCIN3以上への進展リスクが高く、5年以内に20%がCIN3に進展することが報告されている[3]。東京大学産婦人科では、HPV検査が保険適用される以前の2004年より、患者同意のもとCIN患者にHPVタイピングを実施してきた。その結果、癌においてはHPV 16, 18型の頻度が最も高いこと、CIN患者ではHPV 52, 58, 16型の検出頻度が高いこと、が確認された。さらに、筆者らのグループは、CINの進展・退縮を繰り返す双方向性変遷を来す特徴に着目し、病態の双方向性変遷を解析可能な統計モデルである「Markovモデル」を適用して(図1)、HPVタイプ毎の自然経過の特徴を検討した[4]。その結果、HPV 16型陽性検体は段階的に高頻度にCIN3以上に進展しやすいこと、また、HPV 18型陽性検体は前がん病変では検出されにくいが高頻度にCIN3以上に進展すること、を見出した。一方、発癌高リスクHPVであるHPV 52, 58型はCIN3以上に進展することもあるが癌化率は低く、CIN1からCIN2を長期にわたり変遷するという特徴も見出した(図2)[4]。このように、CIN確立からの病変持続や子宮頸癌への進展には感染HPVタイプが密接に関わっており、HPVタイプ毎の自然史を理解することが肝要である。

図1
図2

3.HPV感染におけるヒト免疫応答

CINの予後を規定する因子として、HPVジェノタイプとともに、ヒト免疫応答も注目されている。子宮頸部にHPVが侵入するとヒト免疫応答が惹起され、多くの場合HPV感染細胞は免疫によって排除される。具体的には、ウイルスキャプシドやウイルス由来dsDNAは、toll like receptor (TLR)などのpattern recognition receptor(PRR)によって感知され、type I interferon(IFN)経路を活性化する。これにより、局所の樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞が活性化し、細胞障害性T細胞(CTL)を誘導することでウイルス感染細胞を除去するように働きかける。一方、HPVはヒト免疫応答による排除を回避するような機構を備えている。HPV感染におけるヒト免疫細胞の関与と、HPVの免疫回避機構、また免疫応答状態のCIN進展・退縮のバイオマーカーなどについて紹介する。

3-1.感染ケラチノサイトの応答とHPV遺伝子産物による抑制

ケラチノサイトはHPVに感染すると、TLRなどのPRRを介してウイルス感染に応答し、炎症性サイトカインの発現を介して自然免疫を活性化する。一方、HPVは、感染細胞のTLR9の発現を抑制し免疫応答を抑制す(図3)[5]。他にも高リスクHPV由来のがん遺伝子であるE6, E7は、NFκBの活性を抑制し炎症性サイトカイン発現を抑制する[6]。また、HPV由来E5は抗原提示に必要なmajor histocompatibility complex(MHC)class Iの発現低下をもたらし、宿主細胞によるHPV抗原提示能を抑制している[7, 8]。この他にも、E6, E7はウイルス感染応答経路のinterferon(IFN)応答のファーストステップであるSTAT1の活性を抑制することで、ウイルス応答IFN経路活性を抑制する。他にもIFN経路に関連して、E6はinterferon regulatory factor(IRF)3の活性化を阻害し、E7はIRF1を阻害することで、IFN-βの産生を抑制する[9, 10]。このようにHPVは、感染細胞の抗ウイルス免疫応答を減弱させる機能を数多く備えている(図3)。

図3

3-2.抗原提示細胞の活性化とHPV遺伝子産物による抑制

HPV感染細胞は、組織樹状細胞(上皮に存在するLangerhans細胞[LC])や組織マクロファージといった抗原提示細胞に認識され、抗原提示細胞を介して細胞障害性T細胞が活性化される。一方、高リスクHPV由来のE6は単球の樹状細胞への分化を阻害するとともに[11]、高リスクHPV感染ケラチノサイトはmacrophage inflammatory protein(MIP)-3αの発現を減弱させ、LCの遊走も阻害する(図4)[12]。これらの影響もあり、CINや子宮頸癌においては、E6, E7発現とLCの分布は逆相関していることが報告されている[13, 14]。すなわち、HPVはLCの分化阻害や遊走阻害により抗原提示細胞の働きを阻害することで、獲得免疫の活性化を抑制している。また、免疫活性には、自然免疫と獲得免疫の他に、中間的な働きを行うnatural killer T(NKT)細胞が存在する。NKT細胞はMHCに拘束されずCD1dに提示される抗原を認識し、IFN-γを産生して抗ウイルス免疫を賦活化する。HPV由来E5には、HPV感染細胞のCD1d提示能を抑制し、NKT細胞からの認識を回避する機能も認められる(図4)[15]。

図4

3-3.HPV感染におけるT細胞の働き

HPV感染細胞を認識した抗原提示細胞は、抗HPV CTLを誘導する。しかしながら、HPVの持続感染成立後は、上述の機序等によりHPV感染細胞に対するCTLが効率的に誘導されにくいことが考えられる。このため、抗HPV CTLを誘導するための治療ワクチンの開発が盛んに行われている。本邦においてもHPV 16型 E7に対する経口治療ワクチンが開発されており[16, 17]、現在HPV16型陽性high-grade squamous intraepithelial lesion(HSIL)/CIN2-3患者においてPhase I/II医師主導治験が進行中である[18]。CIN患者に対する非侵襲的な発癌予防方法として、その結果が期待されている。

一方、CTL以外のHPV感染排除に関わるT細胞として、CD4 T細胞が挙げられる。HIV患者においてCD4 T細胞の数とHPV感染症の存続とが相関することなどから、CD4 T細胞はCTLとともにHPV感染排除に重要であることが示唆されている[19]。以上の通り、HPV感染排除には複数種類のT細胞が密接に関与している。

3-4.免疫抑制経路とCIN進展・退縮のバイオ マーカー

ここまでHPV感染病変における自然免疫・獲得免疫の応答と、HPV遺伝子産物による免疫回避機構などについて見てきた。一方、腫瘍内微小環境には腫瘍免疫を「抑制」する免疫細胞のサブセットが存在する。抑制系のT細胞サブセットとして代表的なのは、制御性T細胞(Treg)である。TregはCD25を介してエフェクターT細胞を抑制するとともに、IL-10やTGF-βの産生を介して微小環境中の抗腫瘍・抗ウイルス免疫活性を阻害する。HPV感染病変においてもCIN3病変でTreg浸潤が多いことが報告されている。また、TregはCIN患者の予後とも関係しており、筆者らのグループをはじめ複数の研究グループからTreg数の多い患者ではHPV感染やCINが持続することが報告されており、Treg浸潤は退縮不良のバイオマーカーとしても注目されている[20, 21]。Tregの他にも、微小環境内の「抑制系」の免疫担当細胞として、Tumor-associated macrophage(TAM)が、HPV関連腫瘍の予後と相関することが近年報告されてきている[22, 23]。

4.おわりに

本稿では、HPV感染病変における感染HPVジェノタイプの関与と、ウイルス感染に伴うヒト免疫応答について概説した。HPV感染病変はHPVジェノタイプ毎に管理することが重要であるとともに、局所におけるヒト免疫との相互作用も参考にして総合的にCIN進展・退縮リスク因子を層別化することが重要である。

参考文献
 
© 2020 日本生殖免疫学会
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