典型的な経過・画像を示したVigabatrin-associated brain abnormalities on magnetic resonance imagingの二例

要旨

ビガバトリンとはGABA（γ(gamma)-aminobutyric acid）アミノ基転移酵素を阻害し脳内GABA濃度を上昇させ抗てんかん作用を有する薬剤である．Vigabatrin-associated brain abnormalities on magnetic resonance imaging（VABAM）とは，ビガバトリン投与中に生じる頭部MRIでの異常を指し，淡蒼球や脳幹背側，歯状核，視床などにT2強調像・拡散強調像で高信号を認めるとされている．

症例1は6か月女児．点頭てんかんに対しビガバトリンとACTH療法の併用にて治療中，フォローの頭部MRIにて両側歯状核，中脳被蓋，淡蒼球，中脳黒質にT2強調画像・拡散強調画像で高信号を認めた．

症例2は6か月女児．結節性硬化症に伴う点頭てんかんの発症予防目的にビガバトリンを使用中，フォローの頭部MRIにて脳幹背側の中脳四丘体・前交連に拡散強調画像で高信号を認めた．

症例1，2についていずれも関連すると思われる臨床症状については認めなかった．

特徴的な画像所見を呈し，また薬剤減量や中止で改善することがVABAMの特徴であり文献的考察を交えて報告する．

Abstract

Vigabatrin is one of the first-line interventions in infantile spasms. Vigabatrin irreversibly inhibits GABA transaminase, resulting in an increase in the GABA concentration in the brain. Vigabatrin-associated brain abnormalities on magnetic resonance imaging (VABAM) show abnormalities on magnetic resonance imaging (MRI) due to the administration of vigabatrin. VABAM shows MRI signal changes in thalami, basal ganglia, brainstem tegmentum, and cerebella nuclei on T2-weighted and diffusion-weighted images. These changes improve with drug reduction or discontinuation.

We herein report two cases with typical presentation of VABAM.

Case 1. A 2-month-old infant who was diagnosed with infantile spasms underwent vigabatrin and ACTH therapy. One month later, a follow-up MRI showed abnormalities in substantia nigra and globus pallidus on T2-weighted and diffusion-weighted images.

Case 2. A 6-month-old infant with tuberous sclerosis complex was treated with vigabatrin. A follow-up MRI showed signal changes on diffusion-weighted images.

No clinical symptoms were found in either case 1 or case 2.

症例提示

症例1：6か月女児

主訴：なし．

周産期歴：周産期に異常なし．経膣分娩38週5日，体重3,214 gで出生．

発達歴：明らかな異常指摘なし．

現病歴：生後2か月頃より左眼瞼攣縮と左優位の上下肢の間代けいれんを毎日頻発するようになった．当院小児科受診後に行われた脳波検査では，発作間欠時脳波で左中側頭部を中心に多棘徐波を，発作時脳波で左中側頭部を起始とする焦点発作を認め，焦点てんかんと診断された．カルバマゼピン・ゾニサミド・ビタミンB6などを使用するも症状の寛解は得られなかった．次第に焦点発作に続いてスパズムを起こすようになり，脳波もヒプスアリスミアになったため生後5か月時に点頭てんかんとして治療を開始した．治療前に行った頭部MRIとFDG-PETではてんかん焦点部位は明らかでなかったが，発作時脳波所見からは左側頭部に病変が想定される焦点発作とスパズムを伴う難治てんかんであり，ACTH療法単独よりも発作消失効果が高いとされるACTH療法とVGB（100 mg/kg/dayへ漸増）の併用療法を家族の同意を得て行った¹⁾．治療によりてんかん発作の抑制と脳波所見の改善が得られ，ビガバトリン投与開始後1か月時点でACTH療法終了後のフォローのため頭部MRI撮影を行った．

画像所見：上記併用療法開始前に行われたてんかん焦点のスクリーニングのための頭部MRIでは，異常を認めなかった．治療開始後1か月時点でACTH療法終了後のフォローのため撮影した頭部MRIにて両側歯状核，中脳被蓋，黒質，淡蒼球にT2強調画像・拡散強調画像で高信号を認め，apparent diffusion coefficient（ADC）値の低下を認めた（Fig. 1, 2, 3）．

Fig. 1 

頭部MRI T2強調画像

両側中脳黒質，淡蒼球に高信号な病変を認めた（a, b）．

Fig. 2 

頭部MRI拡散強調画像横断像

中脳黒質，淡蒼球の病変は拡散強調像でも高信号であった（a, b）．

Fig. 3 

頭部MRI ADCmap横断像

中脳黒質，淡蒼球の病変はADC低下を認めた（a, b）．

経過：経過をFig. 4に示す．治療内容と頭部MRI所見からVABAMを疑い，ビガバトリン投与量を100 mg/kg/day から50 mg/kg/dayへ減量した．スパズムの再燃がないためビガバトリンは治療開始5か月目から漸減して6か月目に中止した．ビガバトリン減薬・中止後に他院で撮像された頭部MRIではVABAMの信号は消失していた（画像は非提示）．

Fig. 4 

症例1経過表

症例2：6か月女児

主訴：なし．

周産期歴：周産期に異常なし．経膣分娩38週3日，体重3,200 gで出生．

発達歴：異常指摘なし．

現病歴：生後2か月時に右上下肢の痙攣を認めて当院小児科を受診．身体診察では背部に白斑が見られ，心エコー検査にて心横紋筋腫が認められた．また来院時の頭部CTにて右尾状核近傍の側脳室壁に高吸収結節が見られた．頭部MRIではCTで指摘された病変は上衣下結節に矛盾しない所見であり，加えて右モンロー孔付近に上衣下巨細胞性星細胞腫を疑う1 cm大の腫瘤を認めた．また両側皮質下にT1強調像で軽度高信号・T2強調像でやや程信号を呈する皮質結節も見られた．上記身体所見と画像所見より結節性硬化症と診断された．脳波検査では右中側頭部に多棘徐波を認め，焦点てんかんと診断してゾニサミドが開始された．また，上衣下巨細胞性星細胞腫を疑う病変に対してエベロリムスが開始された．治療開始後はてんかん発作の再燃はなかったが次第に脳波所見が悪化し，右後頭部や左側頭～後頭部にも多焦点性に多棘徐波を認めてヒプスアリスミアへの進展が懸念されるようになり，点頭てんかんへの移行リスクが高いと判断された．結節性硬化症では点頭てんかん発症前の脳波異常が出現した時点でビガバトリンを開始することで点頭てんかんの発症を予防し，さらに神経発達予後が改善される可能性が示唆されており^2,3)，当院倫理委員会の了承と家族の同意を得て生後4か月時よりビガバトリン（100 mg/kg/dayへ漸増）の内服治療が開始された．生後6か月時点で頭部病変の経過観察目的で頭部MRIの撮影を行った．

画像所見：当院初回（生後2か月）の頭部MRIでは両側側脳室にT1強調像で高信号・T2強調像で低信号を示す上衣下結節を認め，また皮質下にはT1強調像で軽度高信号・T2強調像で低信号を呈する皮質結節を複数認めた（画像は非提示）．

生後6か月時点の頭部MRIでは中脳四丘体と前交連に拡散強調像で高信号を認め，同部位ではADCの低下を伴った（Fig. 5a, b）．

Fig. 5 

頭部MRI拡散強調画像

診断時MRI（a, b）では脳幹背側の中脳四丘体と前交連に拡散強調画像で高信号を認め，同部位ではADCの低下も認めた．減量後半年後（c, d）の頭部MRIでは，拡散強調像で高信号の病変は消退していた．

経過：経過をFig. 6に示す．無症状ながら頭部MRI所見からVABAMの発症を疑い，脳波所見は正常化しているためビガバトリン投与量を100 mg/kg/dayから50 mg/kg/dayへ減量した．減量後半年後の頭部MRIでは，上述の中脳四丘体と前交連の拡散強調像での高信号は消失していた（Fig. 5c, d）．2歳時に焦点発作が再発したが，ビガバトリンを150 mg/kg/dayへ増量して抑制された．ビガバトリン増量後のフォローの頭部MRIではVBAM所見の再発は認めていない．

Fig. 6 

症例2経過表

考察

ビガバトリンは体内でGABAアミノ基転移酵素に不可逆的に結合し，酵素活性を阻害することで脳内のGABA濃度を増加させ，抗てんかん作用を有する薬剤である⁴⁾．点頭てんかんや結節性硬化症に伴うてんかんに非常に有効な薬剤であり，海外では1989年から部分てんかんの治療薬として発売された．本邦でも臨床試験が開始されたが容量依存かつ不可逆性の網膜障害の副作用が報告され一旦臨床試験が中止となった．欧米の治療ガイドラインでは点頭てんかんに対する数少ない治療薬として位置づけられたビガバトリン であるが，日本では未承認であったため個人輸入により用いられてきた．こうした背景と関連学会の要望を受け本邦でも2016年に製造販売が認可された⁵⁾．ただしビガバトリン投与症例では視野検査や網膜電図検査を定期的に行う必要があり^6,7)さらに厚生労働省は製造会社に対して症例登録システムを指示しており，また眼科検査に精通した眼科専門医と連携が可能な登録医療機関でのみ投与が許可されている．重大な副作用として不可逆的な網膜障害による視野障害，視力障害に注意が必要だが，画像上はVABAMを引き起こすことが知られている⁸⁾．

VABAMとはビガバトリンの副作用の一つで，ビガバトリン使用中に頭部MRIで淡蒼球，脳幹背側，歯状核，視床などにT2強調画像・FLAIR・拡散強調画像にて高信号を呈する状態を示す^9,10)．発生率は22–32%と比較的頻度の高い副作用であり¹¹⁾，無症候性VABAMとして偶発的にMRIで認める症例が多いとされているが，錐体外路症状，多動性運動，呼吸停止，徐脈といった様々な症状を呈する症候性のVABAMも報告され^9,10)，更に少ないながらも死亡例も報告されている．VABAMが見られた場合には症状の有無に関係なく，ビガバトリンの減量・中止が推奨されており，これにより画像所見・症状ともに改善する点がVABAMの大きな特徴でもある．

VABAM発症のリスク因子として，①ビガバトリンの高用量の投与，②生後12か月以下の乳児，③結節性硬化症や脳回異常といった器質的疾患のない症例，④ACTH療法などのホルモン療法の併用の4つが知られている^9–11)．自験例においては，症例1が②③④に，症例2が②に該当した．ビガバトリンの高用量の投与については海外の報告では170 mg/kg/day¹¹⁾以上や175 mg/kg/day¹⁰⁾以上と言われているが明確な値は定まっておらず，本邦では最大投与量は150 mg/kg/dayまたは3 g/dayと制限されている．また，薬剤の累積投与量や累積投与期間に発症リスクとの相関はない．有症状症例に限った検討においては，④ホルモン療法の併用がリスク因子とされている¹⁰⁾．なお，現時点では成人例での報告はない¹⁰⁾．

VABAMはその病変分布に非常に特徴がある．Dracopoulosらの報告では淡蒼球（96%），脳幹被蓋（58%），歯状核（38%），視床（31%）であり⁹⁾，またHussainらの報告では脳幹被蓋（90%），視床（70%），淡蒼球（40%），歯状核（40%）¹⁰⁾と言われており深部基底核や脳幹に偏った分布をすることが知られている．これを参照すると今回提示した自験例の症例1は上記好発部位に一致した病変分布を呈していることがわかる．またNagaeらやBhallaによれば脳梁や前交連といった交連繊維でもVABAMの異常信号が見られる報告がある^12,13)．症例2では前交連といった深部基底核以外の白質繊維束の分布も見られ，こちらもやはり典型的な所見を呈していた．VABAMがなぜこのような特異的な分布をするのかは不明だが，今回提示した2例も既知の分布に矛盾しておらず，病変分布がやはりVABAMの大きな特徴であると言えるだろう．

現在のところVABAMの発症機序は定まっていない．ただし動物実験では高用量ビガバトリン長期投与によって視覚経路や小脳白質に髄鞘内浮腫を認め，この変化は可逆性であることが示されている^14,15)．また近年ヒトでもビガバトリン 長期投与の症例で脳幹部白質に海綿状変化を認めた剖検例が報告され¹⁶⁾，さらに同部位では電子顕微鏡にて髄鞘内浮腫が確認されている．MRI信号変化と髄鞘内浮腫の直接的な関係性を示した報告は見られないが，T2強調画像・FLAIR・拡散強調画像にて高信号を示す点は浮腫性変化を捉えているとして矛盾せず，髄鞘内浮腫を可逆的な画像変化として捉えている可能性があると言える．ビガバトリンと髄鞘内浮腫の関係性については，GABA受容体の活性化に近年注目が集まっている¹⁷⁾．ビガバトリンはGABAアミノ基転移酵素阻害剤であり，シナプスでのGABA濃度を増加させる⁴⁾．GABA受容体は活性化することによりCl⁻イオンの流入出を引き起こし，結果としてイオン勾配による水の流入出を引き起こすことが知られている¹⁷⁾．こうした機序により，髄鞘内浮腫が引き起こされていると考えられているが，神経細胞によりチャネル発現の頻度やCl⁻イオンの勾配は様々であり，未解明な部分が残されている．

さらに，VABAMの症例は2歳未満，特に12か月以下に多く（中央値11.6か月，SD 10.4か月）⁹⁾，発達段階の未成熟な脳神経組織がビガバトリン投与により障害されVABAMを発症している可能性も示唆されている．さらに10か月時点でVABAMを発症後も減量せず投与継続しながら5歳時ではMRI異常信号が自然消退した症例が報告されており⁹⁾，VABAMには年齢が重要な因子と考えられる．

VABAMの分布はLeigh脳症など重篤な疾患と類似するが，大きく違う臨床経過を示すことが特徴的な点である．小児頭部MRIにて深部灰白質を中心とした信号変化を呈する画像所見において，てんかん既往の有無の確認や抗てんかん薬の薬歴を確認し，的確にVABAMを診断していくことが必要であり，放射線診断科医の果たす役割は大きい．

近年，新しい治療薬・治療法が出てくることによってVABAMのような治療に伴った画像所見が報告されるようになっている．小児神経の領域に限らず治療薬による画像所見について知っておくことは読影を行うに当たって非常に重要なことであり，提言する意義が有ると考え今回一つの経験として報告した．

結語

ビバガトリン投与中は，頭部MRIにおいて臨床症状の有無に関係なく淡蒼球や脳幹被蓋，視床，歯状核など深部灰白質を主体に異常信号が出ることを念頭におく必要がある．

 

上記投稿論文は患者家族からインフォームドコンセントを得ており，所属施設の倫理委員会の承認を得ました．

日本小児放射線学会の定める利益相反に関する開示事項はありません．

文献

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