日本小児放射線学会雑誌
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第57回日本小児放射線学会学術集会“こども達の未来が私たちの未来”より
小児医療センターで行う肝移植医療のミライ―経営母体の異なる隣接二施設による生体肝移植―
井原 欣幸 新村 兼康細川 崇洋田村 恵美前田 翔平川嶋 寛小熊 栄二水田 耕一
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2022 年 38 巻 1 号 p. 2-10

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要旨

小児専門施設では,その沿革や特性から成人の入院,検査,手術に対応することが困難である場合が多く,成人ドナーを必要とする小児生体肝移植では,ハード面とソフト面での「工夫」が必要となる.現在国内において施行されている小児肝移植はそのほとんどが大学病院で行われており,小児専門施設において稼働している施設は当院も含め主に国内に3施設のみである.2019年まで過去50例以上,過去3年間で5例以上施行の小児肝移植を施行している施設は全国で11施設であった.うち9施設が大学病院,残る2施設が当院を含む小児専門病院であった.当施設では2019年9月から埼玉県初となる小児肝移植プログラムを始動したが,ドナーの入院,手術は隣接するさいたま赤十字病院にて行っている.当院の特徴としては血液型不適合移植が多い傾向にあったが,また全国で有数の小児がん登録数を持つ小児がん拠点病院でもあるため,肝芽腫に代表される小児固形腫瘍のほか稀な腫瘍症例に対する肝移植も行ってきた.小児専門施設では専門的で体系的なチーム医療連携は非常に取りやすいが,成人ドナーのマネジメントや連携が課題で問題であった.我々の施設は全国に展開する小児専門病院における肝移植のモデルケースになると考えられた.

Abstract

In general, pediatric facilities often experience difficulty handling adult hospitalizations, examinations, and surgeries due to their history and characteristics. In pediatric living-donor liver transplantation requiring an adult donor, "ingenuity" in terms of hardware and software is required in pediatric facilities. Most pediatric liver transplants in Japan are currently performed at university hospitals, and only three pediatric hospitals in Japan, including our own hospital, are performing liver transplantation. Until 2019, there were 11 facilities nationwide that had performed pediatric liver transplantation for more than 50 cases in the past and for 5 or more cases in the past 3 years. Nine of these were university hospitals, and the remaining two were pediatric hospitals, including our hospital. We started the first pediatric liver transplant program in Saitama Prefecture in September 2019, and donors were hospitalized and operated on at the adjacent Saitama Red Cross Hospital. A key characteristic of our hospital is that many incompatible living donor transplants are performed. As the pediatric cancer base hospital with the largest number of pediatric cancer registrations in Japan, pediatric solid tumor cases represented by hepatoblastoma, and other rare tumors are introduced to us. Professional and systematic cooperation between medical teams is very easy to maintain in pediatric facilities, but the management and cooperation of adult donors has been a problem. Our facility might provide a model case for liver transplantation in pediatric hospitals nationwide.

背景

小児専門施設では,その沿革や診療体制や施設の制約などのから成人の入院,検査,手術に対応することが困難である場合が多く,成人ドナーを必要とする小児生体肝移植において,ドナー手術のためにハード面とソフト面での「工夫」が必要となる.

反面小児専門施設では,診療各科を始め中央検査室からCo-medicalに至るまで文字通り小児のSpecialistによる診療・検査体制が充実しており,他職種連携を必要とする小児移植医療では大きな強みとなる.

今回当院で開始した隣接する成人基幹病院との移植プログラムと術後合併症に対するInterventional Radiology(IVR)例を紹介するとともに,小児専門病院での役割と今後について考える.

日本の小児肝移植の現状

1. 本邦での肝移植の現状

本邦での肝移植は1989年島根医大での胆道閉鎖症術後の小児例から始まった生体肝移植であるが,1996年に肝細胞癌に対する肝移植適応の基準の一つであるMilan基準が確立され,2004年に肝細胞癌に対する肝移植医療が保険適応されると成人肝移植の件数が増加していった1)

しかし1998年に脳死移植法案が施行されて以降もなお肝移植術の主流は生体肝移植であり,特に小児では2018年までに69例の脳死肝移植が施行されたのみでこれは小児肝移植全体の約2%に過ぎない1,2).2010年7月に改正脳死法案が施行され,年齢を問わず脳死を一律に人の死とし,本人の拒否がない限り家族の同意で提供できる内容で日本の脳死肝移植数の増加が期待された(Fig. 1).

Fig. 1 我が国の肝移植件数の推移

脳死肝移植と生体肝移植は,Size-matchであることや切離面がない,なにより生来健康なドナーにメスを入れないと言った点で脳死肝移植が望まれるが,日本のみならず世界的に不足する脳死ドナーをカバーするために,生体肝移植が発展してきた.しかしながらグラフトサイズが限定されるため,成人では生体肝移植術の長期予後は小児に比して不良であるが,脳死肝移植では小児と有意差がない(Fig. 2).

Fig. 2 小児と成人における肝移植後の生存率

A:国内,生体肝移植

B:国内,脳死肝移植

2. 小児肝移植の現状と展望

本邦での小児肝移植は年間約120~140例が施行されており,疾患別では胆道閉鎖症が最多で,全体の約2/3を占める.ドナーは前述したように生体ドナーがほとんどであり,両親のいずれかとなるのが約95%,移植までの到達率は9割以上であり小児肝移植の累積生存率は1年89.4%,5年86.8%,10年84.4%と良好な結果であった2,3)

また2010年改正脳死法案では15歳未満であっても遺族の承諾によって脳死臓器提供が可能となり,国内での小児脳死移植の施行が2011年に行われて以降年々増加しているがその数は限定的であった(Fig. 3).そのため2018年からは小児からの臓器提供の場合は,小児が優先して移植を受けられるよう運用基準の改正が行われ,「子どもの臓器は子どもに」と望む提供者家族の意向が考慮された.それでも全臓器平均ではレシピエントを小児が占める割合は未だ50%を下回っていて,小児の臓器が成人に移植されている4)Table 1).

Fig. 3 小児の脳死下臓器提供(2011年4月~2019年11月,提供42件)
Table 1  各臓器別小児脳死ドナー,レシピエント数と小児比率
心臓 肝臓 腎臓 膵臓 小腸 合計
小児ドナー数 22 22 26 30 18 3 121
小児レシピエント数 20 11 15 8 0 2 56
小児比率 91% 50% 58% 27% 0% 67% 46%

2011年~2018年 日本臓器移植ネットワーク

3. 小児肝移植施設について

現在国内において施行されている小児肝移植はそのほとんどが大学病院で行われており,小児専門施設において稼働している施設は当院も含め主に国内に3施設のみである.2019年まで過去50例以上,過去3年間で5例以上施行の小児肝移植を施行している施設は全国で11施設であった.うち9施設が大学病院,2施設が小児専門病院であった.大学病院ではレシピエントを成人含め肝胆膵・移植外科で行っているのが5施設,小児外科で施行しているのが4施設であった.小児専門病院では,1施設でドナー・レシピエント両方の入院,手術を行っており,もう1施設では同じ公立成人病院でドナー手術を行い,臓器搬送を救急車で行っている2,4,5)

さいたま新都心医療拠点における生体肝移植

1. 埼玉県における肝移植体制と現状

これまで埼玉県には成人肝移植を施行してきた施設はあるが施行数自体は少なく,小児も含め肝移植は東京や栃木,京都など他都府県のハイボリュームセンターへ転院して施行されてきた.特に小児例の肝移植施行は埼玉県では行われておらず,筆者の前任地である自治医科大学では,施行した肝移植症例中の約15%が埼玉県の症例といったように,ドナーとなることが多い両親やサポートをする祖父母など,地元を離れ家族揃って県外への治療生活を余儀なくされる.むろん肝移植は高度先進医療に含まれる治療で,安定した技術の提供や術後管理に熟練したハイボリュームセンターへ集約されるべきで,それが更なる経験値として患者に還元されていくことで治療の成熟につながっていく.しかし保険適応後,肝移植はもはや標準治療となり,充分に経験を有した移植外科医に加え,診断や術後管理,退院後のサポートに肝臓専門医を軸とした内科や小児科医,術後管理を協同して行う集中治療医に,迅速な拒絶の診断を行う病理医などの他職種連携体制と,動脈吻合を行える外科医と顕微鏡手術が行える設備や適応評価,倫理評価を行える委員会設置などが十分備わっていれば,これを県民に提供することは高度医療を担う大学病院や地域基幹病院の責務とも言える.

2. さいたま新都心における高度先進医療構想と肝移植

埼玉県の小児三次医療機関の使命として,埼玉県立小児医療センターは隣接・連結するさいたま赤十字病院と協力し,肝移植医療を必要とする子どもたちへ安全な肝移植医療を提供する目的で,2019年4月から移植センター・移植外科が新設された.さいたま新都心医療拠点としては,2017年に両病院が他地域より移転し,すでに可動している総合周産期医療センター,救命救急医療センターにつぐ3つ目の二施設連携のミッションがこの小児肝移植プログラムである.県からの要請により,北関東における小児肝移植のハイボリュームセンターである自治医科大学移植外科から,小児外科専門医でもある小児移植医2名が異動して,2019年9月より埼玉県初となる小児の生体肝移植をスタートさせた.現在まで血液型不適合移植や抗ドナー特異抗体陽性例での移植などの高難度症例を含め20例以上の小児生体肝移植術を行い,その成績は良好であり(生存率100%),全例が術後退院して外来にて経過を観察している(Fig. 4).

Fig. 4 さいたま新都心医療拠点における生体肝移植の実施

3. 埼玉県立小児医療センターでの肝移植の特色

当院での肝移植は二施設連携での移植のため,ドナーの入院,手術は隣接するさいたま赤十字病院にて行い,ドナー・レシピエント両方にバックテーブルを展開して,レシピエントチームが連絡通路よりグラフト肝を小児センターへ移送している.ドナーとレシピエントが別チームとなることで,レシピエント優位の判断が避けられ,またそれぞれの患者を集中して診療でき,負担軽減にもつながる.

当院では術前に治療を必要とする血液型不適合移植が多い傾向にあった(Table 2).また当院は全国で有数の小児がん登録数を持つ小児がん拠点病院であるため,肝芽腫に代表される小児固形腫瘍のほか稀な腫瘍症例に対する肝移植も行ってきた.さらに血管内を進行する腫瘍栓が心臓まで到達しているような症例では,移植術時に心臓血管外科医や循環器科医とも協同して腫瘍栓の摘出と残存腫瘍の迅速組織診断や除去を行う.

Table 2  当院の生体肝移植サマリー(2019.9–2021.5)
術前・術後プロブレム 症例数(n = 15,重複あり) 対応
​血液型不適合移植 6例 ​リツキサン投与,血漿交換
​難治性/反復性消化管出血 5例 ​術前消化管内視鏡/フォロー
​DSA陽性 2例 ​血漿交換療法
​腫瘍症例 3例 ​術前・術後化学療法施行
​術後IVR施行 7例 ​いずれも(準)緊急IVR
​術後消化管穿孔,膿瘍 3例 ​再開腹洗浄ドレナージ施行
​術後イレウス 2例 ​再開腹癒着剥離
​術後難治性拒絶反応 2例 ​ステロイドパルス→ATG使用

また術後のキャリーオーバー成人に至る遠隔期において,移植医と肝臓内科医間の連携や,肝生検での成人-小児間での病理医のクリニカルカンファレンスなど知識と情報を共有することで,シームレスな移行期医療(トランジション)が可能となるなど,小児医療センターの新時代(令和)の大きな事業の一つとして期待される.

小児肝移植とInterventional Radiology

小児肝移植後に発生する血管合併症としては,3か月以内の早期に発生するものとそれ以降の晩期に大別される.当院では2019年9月から2021年3月までに,肝移植術後8症例(1例は国外移植症例)に対して計17回の画像下治療(Interventional Radiology; IVR)を施行した.その内訳は肝静脈7回,門脈4回,肝動脈5回,胆管1回(結石除去,破砕含む)であった(Table 3).

Table 3  当院の小児肝移植後 血管・胆管合併症の頻度(2019.9–2021.5)
埼玉県立小児医療センター(n = 15) 一般的報告*
肝静脈合併症(Re-reconstruction, Re-LT, Interventional Radiology (IVR)) ​1(6.6%) 5%
門脈合併症(Thrombolysis, IVR) ​4(25%) 4–8%
肝動脈合併症(Re-reconstruction, IVR) ​2(13.3%) 11–20%
胆道合併症(Re-reconstruction, Re-LT, IVR) ​0(0%) 20–40%

*文献17).

1. 門脈狭窄症(PVS)

肝移植時の血管吻合は,肝静脈,門脈,肝動脈の順に吻合が行われ最後に胆道再建を行うが,胆道閉鎖症など術前肝硬変などが進行する場合どうしても門脈に比して動脈成分が優位となり,術前のレシピエントの門脈は狭小化を認めることが多い.そのため肝移植時の吻合はグラフト肝門脈との間で吻合径の差を生じやすく,パッチ形成法(Branch Patch technique)や,間置血管グラフトを用いて門脈再建を行うこともある.術後門脈に関連する吻合部に生じる狭窄や乱流による肝内拡張に対して,経皮経肝でのバルーン拡張術を必要とする.術前肝硬変に起因した門脈圧亢進症を伴っていた症例では,肝移植施行時にはすでに側副血行路の発達を認めていることもあり,門脈吻合部狭窄が起こると,そうした側副血行路から次第に門脈血流の盗血現象(Portal Steal Phenomenon)を生じることがある.そのため側副血行路発達,門脈狭小化,門脈狭窄症は晩期に発生することが多い68)Fig. 5).

Fig. 5 門脈狭窄症例

A:狭窄像 B:PTA後

2. 肝動脈吻合部狭窄もしくは肝動脈血栓(HAS/HAT)

肝移植後の肝動脈合併症は,最も重篤な合併症の一つであり診断から治療まで迅速な対応を必要とする.原因には肝動脈血栓症と肝動脈狭窄があり,小児での発症率は前者が約11%,後者が約4–11%と報告されている911).肝動脈狭窄には吻合部の機械的な狭窄と攣縮(spasm)による狭窄があるが,血栓症も併せて超音波検査で肝動脈波形の消失や拍動性波形の鈍化を認める.動脈波形の異常を認めた場合は,可及的速やかに造影CTにて肝動脈の連続性とグラフト肝の造影効果を確認する必要がある.治療はわずかな拍動性波形を認める場合は,内科的にウロキナーゼやProstaglandin E1などの投与を行うが,治療抵抗性の場合や,拍動性波形が消失している場合はIVRによるバルーン拡張術を行う必要がある.術後日数が浅く,IVR処置による吻合部の破綻リスクが強いときは再開腹による,肝動脈再建が必要になる.また肝動脈合併症が生じた場合は,胆汁漏や胆管狭窄など胆管系の合併症の併発に留意する必要がある12,13)Fig. 6).

Fig. 6 肝動脈狭窄例

A:CT,矢印:狭窄部 B:肝動脈造影,矢印:狭窄部

3. 肝静脈吻合部狭窄(HVS)

超音波検査で通常肝静脈波形は陽性の心房波を伴う三相波が理想的であるが,術後の肝静脈波形の鈍化はHVS徴候の重要な所見で,さらに進行する腹水を伴うようになると治療介入を要する.腹水を伴うようになると血液検査上血小板や血清アルブミン値,コリンエステラーゼやIgG値など合成能の低下が見られることが多い.治療は頸静脈アプローチで肝静脈吻合部のバルーン拡張術を行うが,抵抗性を示して繰り返し処置が必要になる難治性の症例を経験することがある.これは単に吻合部の問題だけではなく下大静脈(IVC)と肝静脈の流入角やグラフト肝の位置にも影響を受けるため,初回肝移植時のグラフト肝の固定や位置の調製を入念に行う必要がある.当院HVS症例で計7回のPTAを必要とした症例のCTとPTA時の所見を提示するが,IVCに対し肝静脈がほぼ直角に流入しており頭側への偏位も認める(Fig. 7A矢印,B, C).

Fig. 7 肝静脈狭窄例(難治例)

A:CT,矢印:狭窄部 B:肝静脈造影,矢印:狭窄部 C:PTA後

反復する症例ではStentの使用を検討するが,小児の場合は成長もあるため当院では狭窄部へのアプローチが可能なうちはPTAを繰り返して行うこととしている14,15)

4. 胆管空腸吻合部狭窄(BAS)

肝移植のボトルネックとも言われ,肝移植後の約7–40%に合併するが,吻合部狭窄の他に免疫反応に起因する非吻合部狭窄も存在する(NAS).胆管腔腸吻合部狭窄は,しばしば胆管炎や肝内胆管結石の原因となり,治療には経皮経肝的胆管ドレナージ(PTCD)が第1選択となる.体重が15 kg以上であれば小腸ダブルバルーン内視鏡(DBE)による逆向性胆道造影(DBE-RC)とバルーン拡張術を選択できる可能性がある16).また肝動脈閉塞症に伴い発症するため肝動脈合併症発症時には胆管腔腸吻合部狭窄の併発を留意する必要がある.他院(海外)での移植症例術後に発症した,胆管空腸吻合部狭窄に多発肝内胆管結石を併発した症例(Fig. 8A)に対し,小腸内視鏡をトライしたが吻合部への到達が困難であった(Fig. 8B).そのためPTCD施行の後胆道鏡を併用してバルーン拡張術および採石/破砕術を施行した(Fig. 8C–E)が,全ての結石を除去又は破砕し,術後良好な経過を得た.

Fig. 8 胆管空腸吻合部狭窄,肝内胆管結石症例

A:CT像,矢印:多発肝内結石

B:小腸内視鏡より造影,赤矢印:胆管空腸吻合部,黄色矢印:内視鏡先端

C:胆管空腸吻合部バルーン拡張,矢印:胆管空腸吻合部

D:バスケット鉗子による採石,矢印

E:クラッシャー鉗子による砕石,矢印

まとめ

すでに標準治療として確立している小児肝移植ではあるが,その成績や体制はまだ十分とは言えない.肝移植は高度技量,免疫管理,術後の集約治療,移植病理診断,放射線学的診断・治療,栄養療法,薬剤管理,MSW連携など体系的なチーム医療に専門的な移植知識を必要とする総合力が必須の治療である.小児医療センターにおける肝移植では,小児のSpecialist同士の他職種連携は非常に取りやすいが,一方成人であるドナーのマネジメントや連携をどうするかが問題であった.隣接する成人基幹病院と連携することで,今後我々の施設同様全国に展開する小児専門病院における肝移植のモデルケースになると考えられた.

謝辞

本稿の執筆にあたり第57回小児放射線学会シンポジウムにて講演の機会を与えて頂きました小熊栄二会長,座長の十河 剛先生,本稿編集の労を執って頂きました田波 譲先生,その他編集部に関わられた出版社の方々に心から感謝を申し上げます.

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