第57回日本小児放射線学会学術集会“こども達の未来が私たちの未来”より
小児急性脳症の臨床・画像最新情報
2022 年 38 巻 1 号 p. 35-43
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2022 年 38 巻 1 号 p. 35-43
急性脳症は500–800人/年，0–3歳の乳幼児に最も多く発症し，頻度の高い順にけいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD, 34%），可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎脳症（MERS, 18%），急性壊死性脳症（ANE, 3%）である．AESDは熱性けいれん重積との鑑別が時に困難であるが，早期診断に高b値拡散強調像，ASL，MRスペクトロスコピーの有用性が報告されている．AESDに特徴的なbright tree appearanceは剖検例の検討から肥胖型星状膠細胞増多を反映していると考えられる．MERSは脳梁の可逆性拡散低下を特徴とし，予後良好である．急性巣状細菌性腎炎にしばしばMERSを併発しやすい．家族性MERSの検討からMYRF遺伝子異常が報告され，MERSの病態が髄鞘浮腫であることを示唆する．自己免疫性GFAPアストロサイトパチーは視床後部の対称性病変，側脳室ないし脳梁の線状病変が特徴的である．
Acute encephalopathy occurs in 500–800 persons/year, and is most common in infants aged 0 to 3 years. Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (AESD) is the most common subtype, followed by clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS, 18%), and acute necrotizing encephalopathy (ANE, 3%). Although AESD is sometimes difficult to distinguish from febrile status epilepticus, the usefulness of high b-value diffusion-weighted images, arterial spin labeling (ASL), and MR spectroscopy has been reported. The bright tree appearance, characteristic of AESD, is considered to reflect the proliferation of gemistocytic astrocytes at the corticomedullary junction from the autopsy study. MERS is characterized by reduced reversible diffusion of the corpus callosum and has a good prognosis. It should be noted that acute focal bacterial pyelonephritis is often associated with MERS. WES analysis in patients with familial MERS reveals MYRF gene mutation, suggesting that the myelin sheath edema may be an underlying pathogenetic factor. Autoimmune GFAP astrocytopathy is characterized by symmetric lesions in the posterior thalamus and linear lesions in the lateral ventricles or corpus callosum.
2007年の本学会雑誌Vol. 23, No. 2で「急性脳症の分類と画像診断」，2008年Vol. 24, No. 2で「小児急性脳症の画像診断」を寄稿した．2021年の第57回日本小児放射線学会学術集会において，小児急性脳症について新たな知見を交えて講演する機会をいただいた．干支が一回りし，疫学や臨床・画像には知見が積み重ねられたが，治療に関する進展は思わしくない．小児急性脳症，特にけいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD），可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎脳症（MERS）の最新情報につき記載する．
2007，2008年には「急性脳症」の定義自体が存在しなかったが，小児急性脳症診療ガイドライン20161)で「JCS20以上の意識障害が急性に発症し24時間以上持続する」と定義され，感染症の経過中に発症する，CT・MRIで脳浮腫が描出される，他疾患を鑑別することが付記された．急性脳症は，感染を契機とした免疫反応や過剰なサイトカイン（サイトカンストーム），興奮性アミノ酸による興奮毒性によって神経細胞の機能異常をきたすと考えられ，病態ごとに特徴的な臨床・画像所見を呈する複数の脳症症候群の複合体である．AESD，MERS，急性壊死性脳症（ANE），出血性ショック脳症（HSES）が脳症症候群として確立されたが，いまだに分類不能症例も存在する．先行感染としてインフルエンザ，突発性発疹症（HHV-6, 7），ロタウイルス胃腸炎が高頻度であるが，ウイルス毎に呈しやすい脳症症候群はあるものの1対1対応をするわけではない．
急性脳症の病原別分類と症候群分類の調査は，「重症・難治性急性脳症の病因解明と診療確立に向けた研究班（水口班）」により20102)，2017年3,4)に全国レベルで施行された．2017年データによると国内の1年あたり症例数は500–800人，0–3歳の乳幼児に最も多く，症候群別（Fig. 1A）では多い順にAESD（34%），MERS（18%），ANE（3%）であり，分類不能も37%であった．2回の調査で明らかな差異は認められなかった．病原別（Fig. 1B）では多い順にインフルエンザウイルス（16%），HHV-6,7（16%），ロタウイルス（4%），RSウイルスである．脳症全体の予後（Fig. 1C）は治癒（56%），神経学的後遺症（36%），死亡（5%）であり，いまだ重篤な疾患であることが示される．症候群別の調査からは各々の特徴も明らかとなっている．発症平均年齢（Fig. 1D）はAESD = 1.6歳，MERS = 5.6歳，ANE = 2.5歳，病原別頻度（Fig. 1B）はAESD（インフルエンザウイルス/HHV-6, 7/ロタウイルス＝7/32/1%），MERS（22/5/9%），ANE（34/16/6%），予後（Fig. 1C）はAESD（治癒/後遺症/死亡＝34/61/2%），MERS（94/5/0%），ANE（23/45/26%）であった．すなわち，典型例は1歳前後で突発性発疹症に伴って発症し，後遺症を残しやすいAESD，乳幼児期にインフルエンザに伴って発症し，いまだに死亡率の高いANE，幼稚園児から学童にインフルエンザや胃腸炎に伴って発症し予後良好なMERSとなる．
A．脳症症候群別頻度の2010，2017年調査の比較，B．脳症症候群の病原体（2017年調査），C．脳症症候群別の予後（2017年調査），D．脳症症候群別の発症年齢（2017年調査）（文献4より転載）
AESDは年間200名の発症が想定される最も頻度の高い脳症症候群で，小児慢性特定疾病・指定難病に認定されている．日本の乳児に多く国外からの報告は極めてまれであるが，近年（特に2020年に入って）国外（インド，トルコ，米国，英国，スペイン，ギリシャ）からの症例報告が散見される5,6)．
AESDの臨床像（Fig. 2）は発熱当日または翌日に，けいれん（early seizure［ES］，多くはけいれん重積）で発症する5–8)．ES後の意識障害はいったん改善傾向（20–30%でほぼ清明）となるため，時に熱性けいれん（重積）との鑑別が困難である．4–6病日にけいれん（late seizure［LS］，多くは部分発作の群発），意識レベル低下を認め，特徴的な二相性を呈する．AESDはもともと神経疾患を有する小児に好発しやすく，基礎疾患のない小児（14.5か月）に比して有する児は発症年齢が高い（19.5か月）と報告されている9)．有熱性けいれんのうちAESDを発症する頻度について，有熱性けいれん持続が20分以上で4.3%（2,844例中123例），けいれん持続が40分以上で7.1%（1,397例中99例）とされる10)．また，AESDはウイルス感染症に伴うことが大部分であるが，類似の臨床・画像所見を呈する病態として細菌感染症，熱傷後TSS，川崎病，乳幼児期の頭部外傷（後述）が報告されている．
Scheme of AESD (reprinted with permission from ref. 6)
AESD 1, 2病日に施行されたMRI は拡散強調像を含めて正常であるが，3–9病日になると拡散強調像で皮質下白質に高信号（bright tree appearance; BTA）（Fig. 3A, B），T2強調像，FLAIR像でU fiber に沿った高信号を呈し，皮質に腫脹を認めることもある（Fig. 3D, E）5–8)．病変は前頭部優位（前頭葉，前頭頭頂葉）であり，中心前・後回（一次運動・感覚野）（Fig. 3B, C, E）（central sparing），後頭葉視覚野は傷害されにくい．9–25病日には拡散強調像の皮質下白質の高信号は消失し，皮質に拡散高信号を認めることがある．また，T2強調像，FLAIR像で傷害白質に高信号が残存し，2週以降脳萎縮を呈することが多い．BTA出現時ないし以降に基底核（特に尾状核）（Fig. 3A, D），視床，黒質にT2高信号を認めることがある．BTAは見かけの拡散係数画像（ADC map）で低信号（拡散能低下）を呈するが，基底核・視床病変の多くは拡散能低下を認めない（Fig. 3C）．経シナプス変性による信号変化と想定される．
Diffusion-weighted images on day 4 show hyperintensity in the subcortical white matter and left caudate nucleus (arrow) (A, B), but the areas around the central sulcus are spared from injury. ADC map shows a decreased diffusivity in BTA (C), but no change is observed in the left caudate nucleus. On T2-weighted image, the cortex over the BTA is swollen with T2-hyperintensity (D). High signal along the U fiber is recognized on the FLAIR image (E). MR spectroscopy shows a slight decrease in N-acetylaspartate (NAA) (5.45 mM; mean ± SD = 6.8 ± 0.5 mM) and a high glutamine (Gln) (4.07 mM; 2.0 ± 0.3 mM) (F).
高b値拡散強調像（b = 3,000 s/mm2）は通常の拡散強調像（b = 1,000 s/mm2）より高コントラストとなり，かつT2 shine-throughの軽減により BTAの描出能が向上する．AESDの疑われる症例には高b値拡散強調像の併用により，診断能向上が期待される11)．BTA出現前の MRAで描出される中大脳動脈容積とその後出現するBTA容積が反比例する，すなわち中大脳動脈の描出不良なほどBTAが大きいと報告されている12)．AESD病初期の血流低下を示唆し，BTAに左右差がある場合（HHEタイプ）早期診断に有用な可能性がある．同様にarterial spin labeling（ASL）ではBTA出現以前に将来BTAが出現する部位の脳血流が低下し，BTA出現期には増加（Fig. 4A, B），慢性期に再度低下すると報告されている13)．ASLはAESD早期診断に期待のもてる画像検査であり，小児における撮像条件確立，AESDを含む有熱性けいれん重積での追試が望まれる．
BTA is observed on the diffusion-weighted image on day 6 (A). MRI ASL (B, pCASL, PLD = 1,500 msec) shows high blood flow consistent with BTA.
MRスペクトロスコピーでは1–4病日に前頭部白質でグルタミン酸が上昇し，4–12病日でグルタミン上昇に転ずる（Fig. 3F）14,15)．シナプス内に放出された興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸を，星状膠細胞が取り込みグルタミンに変換（無毒化）する神経保護過程をMRスペクトロスコピーで観察している可能性がある．過剰なグルタミン酸がこの過程で対応しきれなくなると，シナプス後細胞のNMDA受容体の活性化からカルシウム流入を引き起こし遅発性細胞死に至る，すなわちAESDの病態として「興奮毒性」を支持する所見と考えられる．また，神経細胞マーカーであるN-acetylaspartate（NAA）の低下（<5 mM/L）は神経予後予測に有効とされる16)．
3． 病理所見剖検脳の病理（1歳，18トリソミー）は1例のみ報告されている17)．BTA部には有髄線維脱落，星状膠細胞線維減少に加えて，組織障害に対する星状膠細胞の初期変化と考えられる肥胖型星状膠細胞増生が認められた．大脳皮質の細胞体や層性は保たれていた．有髄線維脱落，星状膠細胞線維減少はADC高値（プロトンは動きやすくなる）をきたすため，BTA（ADC低値）は肥胖型星状膠細胞増多を反映していると考えられる．
4． 二相性臨床経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児頭部外傷乳児期の頭部外傷（abusive head trauma［AHT］を含む）後にAESDに類似した臨床経過・画像所見を呈する症例（Fig. 5）が散見され，Infantile traumatic brain injury with a biphasic clinical course and late reduced diffusion（TBIRD）として報告されている18)．13例のまとめでは，発症年齢は4–15か月，AHTの確定3例・可能性あり7例，否定的ないしなし3例，二相性の臨床経過を12例（認めなかった1例は挿管管理）に，3–6病日にBTA（Fig. 5C）を全例に認めた．AESDと異なり，病初期のCTで硬膜下血腫（Fig. 5A, B）を多くの症例（10/13例）に認める．ラットに実験的硬膜下血腫を作成すると病側大脳皮質の微小循環が障害され，クルタミン酸濃度が正常側の7～8倍に上昇することが報告されている19,20)．実際にMRスペクトロスコピーを施行し得た1例では，グルタミンの一過性高値（Fig. 5D, F）を認めており18)，病態にAESD同様の興奮毒性が関与していることが示唆される．
Brain CT on day 1 (A) showed a left subdural hematoma (arrow) and left cerebral edema. A diffusion-weighted image (B) on day 2 shows no parenchymal lesions except for the left subdural hematoma (arrows). A diffusion-weighted image on day 5 shows high signal lesions in the left subcortical white matter, the so-called bright tree appearance (C, arrow). A diffusion-weighted image (E) on day 34 showed mild cerebral atrophy and subdural hematoma in the left hemisphere with no reduced diffusion. MR spectroscopy (PRESS, TR/TE = 5000/31) of the left parietal white matter on day 5 (D) revealed increased Gln (7.0 mM [mean ± SD: 2.1 ± 0.4]) and decreased NAA (4.1 mM [6.6 ± 0.5]) with normal Glu (5.8 mM [6.8 ± 0.5]). A follow-up study on day 34 (F) showed a small increase of Gln (3.0 mM) with decreases of NAA (3.8 mM) and Glu (4.7 mM).
MRI拡散強調像の普及に伴い，脳梁膨大部の可逆性病変は，感染，抗てんかん薬の中断，高山病，川崎病，電解質異常（特に低ナトリウム血症），低血糖，X連鎖性Charcot-Marie-Tooth病などで検出される．その中で，感染に伴い神経症状が軽症で予後良好な脳炎・脳症がMERSである21,22)．MERSは発熱後1週間以内に，異常言動，意識障害，けいれんで発症し，多くは神経症状発症後10日以内に後遺症なく回復する．異常言動・行動が高頻度に認められることが特徴である．検査所見として低ナトリウム血症が高頻度であり，脳浮腫が病態に関与している可能性が示唆される．頭部MRI拡散強調像は診断に必須で，典型例では脳梁膨大部に可逆性の均一な高信号（拡散能低下）を認める．脳梁病変のみのMERS 1型，脳梁に加え白質に病変を有するMERS 2型に分けられる（Fig. 6）23,24)．MERS2型の白質病変が脳梁病変に先んじて消失する症例から1，2型は同一スペクトラムと考えられている24)．
Diffusion-weighted images on day 3 (A, B) shows lesions in the splenium of the corpus callosum with lateral extension into the callosal radiations and the frontoparietal white matter. On day 6, the lesions had resolved completely (C, D). (reprinted with permission from ref. 23)
Q space imagingによる脳梁軸索の平均軸索径（axon diameter）と軸索内容積率（intra-axonal space volume fraction）の検討（Fig. 7）25)によると，平均軸索径は膨大部と膝部（7 μm）が体部（8～9 μm）に比して細いが，軸索内容積率は膨大部（0.59）と膝部（0.57）が体部（0.45～0.51）に比して大きいとされる．膨大部の軸索は体部に比して1本1本は細いが高密度であると想定される．髄鞘容積も軸索容積に比例すると考えれば，この部位特異性により髄鞘（ないし軸索）の浮腫が膨大部でより強いADC低下を引き起こすのではないかと考えられる．また，膝部は膨大部に次いで病変を呈しやすい脳梁部位であるが，これも同様の機序によると理解しやすい．
Average of estimated mean axon diameter (circle) and intra-axonal space (IAS) volume of each region of the corpus callosum. (reprinted from ref. 25)
上部尿路感染症にMERSの合併症例の報告26–28)が散見される．その80%は急性巣状細菌性腎炎（acute focal bacterial nephritis; AFBN）であり，神経症状は異常言動・行動，意識障害，けいれんとMERSに典型的であった．AFBNに合併したMERSは髄液・血液の高サイトカインが報告されており，病態との関連が想定される28)．AFBNは尿検査で膿尿を認めないことが多く診断が困難なこともあり，強い炎症所見（白血球，CRP高値）を呈する熱源不明の年長児で神経症状を呈する場合，AFBNの存在も念頭に置き，脳・腎臓の画像検査を考慮する必要がある．
4． 発症に関連する遺伝子MERS 2型家族例の検討からMYRF（myelin regulatory factor）遺伝子異常が報告され，特徴的な画像所見に髄鞘浮腫が関与していると想定される23,29)．MYRFは中枢神経系においてはオリゴデンドロサイトに特異的に発現し，オリゴデンドロサイトの分化や維持，髄鞘関連遺伝子の発現調節などに関与している．MYRF変異により，平常時には影響ないが感染や発熱時には軽度の機能低下が顕在化し，髄鞘が一時的に障害を受けると考えられた．孤発例33例にはMYRF遺伝子変異は認められていないが，MERSの病態が髄鞘浮腫であることを強く示唆するものと考えられる．
自己免疫性GFAPアストロサイトパチーは髄液抗GFAPα抗体陽性で，ステロイドを含めた免疫療法が有効な髄膜脳炎である30)．臨床像として意識障害（79%），髄膜刺激徴候（71%），振戦・ミオクローヌス（64%），腱反射亢進（57%），排尿障害（57%），小脳性運動失調（43%），精神症状（36%）を呈する．検査所見では持続する低Na血症を高率に合併し（57%），SIADHに伴うものと考えられている．画像所見として傍脳室部の線状・放射状所見，視床後部の対称性病変が報告されている．病初期にMERSに合致する脳梁膨大部病変が認められることがある．自験例（Fig. 8）では脳梁病変（病日8）は一過性に消失したが，視床後部の対称性病変，側脳室ないし脳梁の線状病変が続発（病日18）し，さらに遅れて脳幹病変（病日30）が出現した31)．病変の出現時期について詳細な検討が望まれる．
Diffusion-weighted image and FLAIR of days 8, 18 and 30. A splenial lesion is observed on day 8, which disappeared afterwards. Lesions in the bilateral thalamus, periventricular white matter, and body of corpus callosum are obvious on day 18. FLAIR shows high signal lesion in pons on day 30. (reprinted with permission from ref. 31)
