日本内分泌外科学会雑誌
Online ISSN : 2758-8785
Print ISSN : 2434-6535
特集２
甲状腺機能低下症・副甲状腺機能低下症と妊娠
三小田 亜希子, 荒田 尚子
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キーワード: 甲状腺機能低下症, 副甲状腺機能低下症, 妊娠, 潜在性, 甲状腺自己抗体
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2023 年 40 巻 3 号 p. 163-167

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抄録

甲状腺ホルモンは胎児と胎盤の発生・成長に必要不可欠なホルモンである。潜在性機能低下症や甲状腺自己抗体陽性のような軽微な異常であっても，流産，早産，妊娠高血圧腎症などのリスクが増大し母児に重大な影響を及ぼす。この10年ほどの間に不妊治療や妊娠中の女性に対するレボチロキシン補充療法が広く行われるようになったが，近年新たな知見の積み重ねによって周産期管理指針が変化しつつある。最新のエビデンスと留意点を紹介する。甲状腺疾患は女性に多く，バセドウ病や甲状腺腫瘍術後女性の妊娠は内分泌外科でも取り扱う病態である。母体の血清Ca濃度異常は流早産のリスクを高め，胎児の副甲状腺機能異常を惹起し，胎児骨格の正常発達を阻害する可能性がある。しかし副甲状腺機能低下症の妊娠転帰や妊娠中の管理については不明な点が多い。2022年に欧州内分泌学会副甲状腺疾患教育プログラム（PARAT）が発表した診療指針に沿って概説する。

はじめに

甲状腺機能異常症は妊娠中の女性に最も高頻度にみられる併存疾患のひとつである。Dongらのメタ解析によると，甲状腺機能低下症の有病率は潜在性機能低下症も合わせると約４％である（表1）［１］。また甲状腺機能正常であっても，妊娠女性の５～14％，３～18％がTPO抗体，Tg抗体陽性とされる［２］。一方，本邦の副甲状腺機能低下症患者は約900人と推定されており，妊娠女性における頻度も高くないことが予想される。副甲状腺機能低下症の75％が前頸部手術後の二次性副甲状腺機能低下症で，遺伝子異常や自己免疫性の副甲状腺機能低下症は少数である［３］。若年女性にも多い甲状腺手術を専門とされる内分泌外科の先生方は，術後副甲状腺機能低下症を有する女性の妊娠も一定の頻度で取り扱うことが想定される。

表1.

妊娠初期の甲状腺機能異常症の疾患頻度

本稿では甲状腺機能低下症と副甲状腺機能低下症の周産期管理について最近の知見を概説する。また，胎児期から小児期，青年期，そして次世代へというライフサイクルを俯瞰して診療する成育医療の立場からその意義を再検討する。

甲状腺機能低下症の妊娠転帰

甲状腺ホルモンは胎盤と胎児の発育に初期発生の段階から重要な役割を担う。妊娠成立と同時に甲状腺ホルモンの需要が増大し，母体の血中FT3，FT4濃度が上昇する。妊娠10週をピークに急激に上昇するhCGは甲状腺刺激作用を有し，この需要増大に応える［４］。

顕性甲状腺機能低下症（FT4低値・TSH高値）の妊娠転帰が不良であることは以前からよく知られているが，有病率は0.50％程度である［１］。潜在性甲状腺機能低下症（FT4基準範囲内・TSH高値）や甲状腺自己抗体陽性（機能正常）は，軽微な甲状腺疾患ではあるが，有病率の高い病態である。これらが妊娠に及ぼす影響を明らかにするため，本邦も含めた13か国が参加する甲状腺と妊娠に関するコンソーシアムがKorevaarらによって設立された（ https://www.consortiumthyroidpregnancy.org/about）。Independent Patient Data（IPD）メタ解析が行われ，従来のAggregate Data（AD）メタ解析では検証困難であった連続変数としてのFT4やTSH値と妊娠転帰との関連性も明らかになりつつある。

潜在性甲状腺機能低下症女性は早産，妊娠高血圧，妊娠高血圧腎症，在胎不当過小のリスクが有意に高く，児の体重が有意に小さいことが示され，またTPO抗体陽性女性も早産のリスクが高く児の体重が小さいことが明らかになった［５～７］。ヨード充足国である本邦においても，自験例1,458例の検討（成育母子コホート研究）で妊娠第１三半期の潜在性甲状腺機能低下症女性は在胎不当過小のリスクが有意に高かった［８］。妊娠初期の甲状腺ホルモン不足は，胎盤血管新生因子PIGFやその阻害因子sFlt-1の上昇と関連しており，PIGF高値の症例ではhCGの甲状腺刺激作用が減弱する可能性がある［９］。TPO抗体陽性妊娠女性はhCGの甲状腺刺激作用が減弱しており，hCGに対する甲状腺応答不良症例で特に早産リスクが高いことが報告されている［10］。妊娠初期の甲状腺ホルモン不足は胎盤形成不全と関連しており，その後の妊娠高血圧や胎児の発育不全などに影響していることが推察される。

また神経発生は受精後早期に始まり，妊娠６週には脳・脊髄の原基である神経管が形成される。胎児の甲状腺ホルモン合成開始は10～12週であり，18～20週ごろまで母体の甲状腺ホルモンに大きく依存している［11］。このため妊娠初期の母体の甲状腺機能低下症は児の神経発達障害を惹起する懸念があり，児のIQやADHD・ASD，てんかんとの関連を示すメタ解析結果が報告されている［12，13］。妊娠初期の甲状腺ホルモン異常と10歳時の児の大脳皮質と灰白質容積との関連を示す報告もある［14］。一方で妊娠初期の潜在性機能低下症とADHDの関係を検討したIPDメタ解析では有意な関連は認められなかった［15］。ホルモン不足の時期や多寡，ヨード充足状況が研究ごとに異なるために，一貫した結果が得られていない可能性がある。

甲状腺機能低下症の周産期管理

顕性甲状腺機能低下症に関しては，周産期転帰が明らかに不良なので倫理的配慮からレボチロキシン（LT4）補充療法の有用性を検討するランダム化比較試験（RCT）は行われていないが，治療の是非について議論の余地のない領域である。一方，潜在性甲状腺機能低下症や甲状腺自己抗体陽性女性の周産期転帰がLT4補充療法によって改善するかについては，多くのRCTによる検証がなされてきた。2010年に報告されたNegroらによる米国のRCTでは，TPO抗体陽性TSH 2.5mIU/L以上の甲状腺機能低下症妊婦にLT4治療を行うことで流産，妊娠高血圧，妊娠高血圧腎症や妊娠糖尿病などが有意に低下し，LT4治療の有用性が示された。本研究参加者には顕性機能低下症も含まれており潜在性機能低下症に限った結果は示されていない［16］。同年Abdel RahmanらはLT4治療で生殖補助治療（ART）における潜在性甲状腺機能低下症女性の妊娠率，生産率が改善したと報告している［17］。またLT4治療によってTPO抗体陽性妊婦の流産や早産が減少したとする約100例規模のRCTも報告された［18，19］。これらの結果から2017年米国甲状腺学会のガイドラインでは，ARTにおいて，潜在性甲状腺機能低下症（強い推奨）やTPO抗体陽性女性（弱い推奨）に対するLT4補充療法が推奨された［20］。その際に，治療目標はTSH 2.5mIU/L未満（弱い推奨）とされた。またTPO抗体陽性の場合は，潜在性甲状腺機能低下症に対するLT4補充療法が強く推奨され，TSHが基準範囲内であっても2.5mIU/L以上のときはLT4補充療法を考慮することが弱く推奨された。TPO抗体陰性の場合は，潜在性甲状腺機能低下症に対してLT4補充療法を考慮することが弱く推奨された。なお，TPO抗体陰性かつTSH基準範囲内（または4.0mIU/L未満）の場合はLT4補充療法を行わない強い推奨が明記されている。こうした流れを反映して，不妊治療やARTの世界的な増加も背景に，LT4は周産期に最も多く処方される薬剤のひとつとなり，TSH 2.5mIU/Lを閾値とした周産期のLT4補充療法が広く行われるようになった［21，22］。

しかし，その後TPO抗体陽性女性におけるLT4補充療法の効果を否定する大規模なRCT（2017年POSTAL研究［23］，2019年TABLET研究［24］，2022年T4LIFE研究［25］）が立て続けに報告された。潜在性甲状腺機能低下症に対するLT4補充療法の効果を検証するRCTも複数報告されたが，流産，早産，妊娠高血圧症候群，児の神経発達などの周産期転帰の有意な改善効果は報告されていない［26～28］。特にTSH基準範囲上限値を2.5～4.0mIU/Lと設定した比較的軽度の潜在性甲状腺機能低下症においてLT4治療の有益性を示唆する質の高いエビデンスはこれまでのところ存在していない［29，30］。

妊娠中のLT4投与による重篤な有害事象は報告されていない。またLT4治療と負の妊娠転帰の関連を示すRCTも報告されていない。しかし，2017年のMarakaらの後ろ向き観察研究では，潜在性甲状腺機能低下症の妊娠女性にLT4治療を行った群は対照群よりも流死産が少なかったが，一方で早産，妊娠糖尿病，妊娠高血圧腎症のリスクが高かった［31］。また流死産抑制効果を認めたのはTSH4.1～10.0mIU/Lの場合のみで，TSH2.5～4.0mIU/Lにおいては効果が明らかでなかった。TPO抗体陽性甲状腺機能正常の不妊・流産歴のある女性に対するLT4治療効果を検討したTABLET研究では，有意差はないながらもLT4群ではプラセボ群よりも在胎不当過小の頻度が高かった（LT4群10％，プラセボ群８％）［24］。潜在性甲状腺機能低下症と児の体重について検討したIPDメタ解析によると，児の体重はTSHよりもFT4と強く関連し負の線形相関関係にある。また妊娠第１三半期よりも第３三半期のFT4が児の体重に大きく影響する。妊娠中にLT4投与を行う際，TSHを主な指標として管理するため，特に妊娠後期にFT4は基準範囲内高めで推移することが予測されるが，これが児の発育不良に影響する可能性も示唆されると警鐘が鳴らされている［７］。

2021年に欧州甲状腺学会はARTと甲状腺のガイドラインを発表した［32］。十分なエビデンスに基づいて強く推奨されたのは，不妊女性に対する甲状腺機能・自己抗体のスクリーニング検査，および顕性甲状腺機能低下症に対するLT4治療であった。潜在性甲状腺機能低下症は，TSH 4.0mIU/L以上のときTSH 2.5mIU/L未満を目標にLT4治療を推奨する（エビデンスは不十分），自己抗体陽性の場合もTSH 2.5～4.0mIU/Lでは症例ごとに流産歴，年齢，卵巣機能などを勘案してLT4治療を考慮する，抗体陽性機能正常女性に対する一律のLT4治療はすべきでない，とLT4治療の推奨対象が狭められ過剰治療を是正する指針内容であった。2022年韓国甲状腺学会ガイドラインでも妊娠初期のTSH 4.0mIU/L以上の潜在性甲状腺機能低下症はLT4治療が推奨されたが，TSH 2.5～4.0mIU/Lについては言及されていない［33］。2024年に米国甲状腺学会ガイドラインも改定が予定されている。

周産期のLT4治療の功罪を明らかにする質の高い研究は未だ不足しているのが現状であり，さらなる研究の蓄積が求められる。

妊娠・授乳期間中のCa／P代謝と副甲状腺機能

妊娠すると直ちにPTHrPが胎盤と乳腺から産生され，授乳中もプロラクチンと哺乳刺激によってPTHrP産生が維持され，PTHは正常値未満～下限値に抑制される。活性型ビタミンD（1,25（OH）2D）は２～３倍に上昇し，腸管からのCa，P，Mg吸収が亢進し，食後の尿中Ca排泄が上昇する。妊娠に伴って循環血漿量が増加し血中Alb濃度が低下するため総Ca濃度は低下するが，イオン化した遊離Ca濃度やAlb補正Ca濃度は妊娠中も不変である。胎児の骨石灰化の80％は妊娠第３三半期に行われるため，Ca需要は妊娠中徐々に増加する。必要な電解質は胎盤から能動輸送され，児のCa/P血中濃度は母体よりも高い。妊娠中の母体の骨密度低下は１～４％程度だが，授乳開始６カ月で腰椎骨密度が５～10％低下するとの報告もある。しかし離乳後半年～１年で骨密度は妊娠前と同等かそれ以上に回復するため，妊娠・授乳は将来の骨粗鬆症や骨折のリスクではなくむしろ保護的に寄与すると考えられている［３，34］。

副甲状腺機能低下症の周産期管理

母体の副甲状腺機能低下症は流死産や早産と関連する可能性が報告されているが，既報のほとんどが症例報告や症例集積研究であり，周産期転帰に関して不明な点が多い。2021年にスウェーデンから副甲状腺機能低下症97例の比較的多数例の症例対照研究が報告された。副甲状腺機能低下症は糖尿病と慢性腎不全の合併率が高く，これらで調整後も陣痛誘発を要するリスクや，児の体重が小さくなるリスクが高かったが，その他の周産期合併症との関連は否定的であった［35］。

母体の低Ca血症は児の副甲状腺機能亢進症と骨脱灰を惹起する危険性がある。一方で母体の高Ca血症は児の副甲状腺機能低下と新生児低Ca血症を招く恐れがあり，母体のCa濃度を適正な値に管理することが肝要である。最近，妊娠中の副甲状腺機能低下症の管理に関するコンセンサス声明が発表され［３］，より詳細な妊娠中から分娩後の母児のカルシウム値に関するモニタリングを推奨している。３～４週に１回はCa，P，Mg濃度とeGFRを測定し，分娩前の１カ月は毎週注意深くフォローする。アルブミン補正Ca濃度は基準範囲内で低めに，25（OH）Dは基準範囲内にコントロールする。生後１～２週までは児のCa濃度も２日ごとに確認し，低値のときはビタミンD投与を検討する。授乳中も１～２カ月ごとに母体の採血検査を行う［３，34］。妊娠中もCa製剤，VitD製剤の使用が可能だが，妊娠前よりも減量が必要な症例もあれば増量を要する症例もある。妊娠中の需要変動に一貫した傾向はない。おそらくCa摂取量やPTHrP産生量が個々に異なるため薬剤所要量も個々に異なるものと考えられる。

おわりに

低出生体重児や早産児は周産期死亡のリスクが高く新生児期に集中的な治療を要する。さらに将来の肥満，糖尿病，心血管病や癌といったNon-communicable Disease（NCD）の発症リスクも高い。本邦では若年女性の痩せの増加などを背景に，1990年代に低出生体重児の割合が５％から９％にまで増加し，現在も高止まりの状態が続いている。この世代に出生した子どもたちが生殖年齢に達しているが，低出生体重で出生した女性は自身の妊娠・出産においても，妊娠糖尿病や妊娠高血圧症候群など周産期合併症のリスクが高く，孫世代へも将来の疾病リスクが連鎖していく懸念がある。周産期にとどまらない母児の健康増進に貢献する医療の実践のために，内分泌学的な視点から低出生体重・早産のリスク因子を検討し，適切な介入法や対象を明らかにしていくことが求められる。

【文　献】
 
© 2023 一般社団法人日本内分泌外科学会

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