日本歯周病学会会誌
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ミニレビュー
歯周病における組織破壊に関する免疫学的考察
菊池 毅岡部 猪一郎岡田 康佑大野 祐後藤 久嗣藤村 岳樹菱川 敏光山本 弦太福田 光男三谷 章雄
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2017 年 59 巻 4 号 p. 185-190

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はじめに~細菌と一次防御システムとの戦い~

歯周組織はその構成細胞と主に感染時に増加する免疫細胞が存在し,それぞれの細胞の感染・炎症に対する反応性が細菌に対する多彩な免疫応答を調節している(図1)。以下に細菌に対するこれら細胞の防御反応を考察しながら,これまでの研究で明らかとなっている事実や我々の研究結果も踏まえて歯周組織破壊に至る機序を俯瞰したい。細菌の歯周組織内への侵入は,歯肉接合上皮によるラミニン5やインテグリンα6β4で構成されるヘミデスモゾーム結合を介したエナメル質への接着と,歯肉接合上皮および歯肉溝上皮の物理的バリア機能およびβディフェンシン等の抗菌ペプチドの発現により防御されている1)。しかし,歯頸部を中心とした歯の表面及び歯肉溝内は細菌によるバイオフィルムの形成・存在が持続的に可能な部位である。存在する細菌に対して,生体は抗菌物質を含んだ唾液,IgGを中心とした抗体,サイトカインを含んだ歯肉溝滲出液,好中球などの貪食細胞による一次防御反応(自然免疫)により対応する。歯肉接合上皮および歯肉溝上皮は他の口腔上皮(外縁上皮)と比較して非角化あるいは角化の弱い部分であり細胞層も薄いが,この構造は逆に接合上皮下にある血管網からのすみやかな貪食細胞(好中球等)の歯肉溝内及び歯肉接合上皮へのリクルートに寄与している。実際,細菌に反応した歯肉接合上皮が産生するIL-8等のケモカインや宿主による補体成分C5a,ロイコトリエンB4などの白血球走化誘起物質の産生は,血管内より好中球の滲出を誘導する。臨床的に健康な歯肉において一分間に3万個もの好中球が歯肉接合上皮を通過して口腔内に到達する2)。好中球は補体や後述する抗体の働きに助けられながら細菌への貪食能を発揮する。貪食された細菌はファゴソーム内で殺菌され,細胞外へ排出されるか細胞内に残る。通常は,上述するような生体応答を繰り返すことによって局所で均衡状態が維持され,歯周組織破壊から逃れていると考えられる。さらに,プラークに対する組織としての防御策として,歯肉接合上皮と歯肉溝上皮の基底細胞が増殖することによって生体が物理的障壁を強化しようとする3,4)。しかし,この一次防御システムを上回る細菌群が存在することにより,度重なる免疫応答が誘導され,その結果上皮の潰瘍形成及び細菌の結合組織内への侵入が起こりうる。

図1

細菌感染に対する免疫応答(自然免疫と獲得免疫の働き)

結合組織内での免疫応答

前述のような防御機構をかいくぐって,特に宿主組織細胞侵入能を持つ歯周病原細菌が結合組織内へ侵入し定着する可能性も示唆されているが,生体は同時にマクロファージや樹状細胞による病原性細菌の貪食を行う5,6)。これらの細胞は,細菌を消化し抗原を細胞表面に提示することによりリンパ球及び形質細胞による抗体産生(獲得免疫)を誘導することで細菌の排除を生体に誘導する7)。具体的には,抗原提示を受けたT細胞はB細胞に形質細胞への分化を誘導し,形質細胞は細菌に特異的な抗体を産生する8,9)。特徴的なことにB細胞と形質細胞を合わせると進行した歯周炎局所の炎症巣における全白血球の約2/3を占める10)。他の炎症性病変よりも割合が多く,歯周病がB細胞病変とよばれる所以である。なぜこれほどの割合で形質細胞が存在する必要があるのかを考えると,それは歯周病原細菌の局所免疫応答からのエスケープ機構が存在することによるかもしれない。具体例としては,歯周病原細菌が産生するプロテアーゼによる抗体や補体の分解作用や,ロイコトキシン等による好中球やリンパ球の活性を抑制あるいは殺傷する作用およびアポトーシス誘導作用である。これらの機構とバイオフィルム形成による防御により,免疫細胞は常に細菌に対して対応し続けることが必要とされた結果として持続的な歯周組織への刺激となる。実際,抗体の結合した細菌は自然免疫による好中球やNK細胞等による排除機構および補体による溶菌作用を受けるが,その後死滅した好中球を貪食処理するマクロファージは抗原提示作用と共にサイトカインやプロスタグランディン,コラゲナーゼ等の歯周組織破壊を誘導する物質を産生する。また,エスケープ出来た細菌は,宿主組織分解能を有するコラゲナーゼやトリプシン様酵素を産生することで組織破壊とさらなる組織内侵入を可能にする。このように免疫応答は細菌の排除にとって有益であるが,過剰な細菌量や持続的な感染,また宿主によっては少ない細菌量によっても,継続的な免疫応答を誘導し,歯周組織破壊へと繋がると考えられる11)。これらは,見方によっては局所組織を犠牲にしながら,防御の最前線を後退させることで全身への感染波及を最小限に食い止めているのかもしれない。

防御反応が組織破壊を導く

前述の免疫応答は,基本的には防御作用として働いているが,度重なる応答は組織破壊へと繋がる。組織破壊は歯周ポケットの形成より開始されるが,細菌および細菌由来の内毒素や好中球由来のコラゲナーゼ(MMP-8)に対して歯肉接合上皮細胞が反応すると,歯肉接合上皮細胞の間隙拡大やE-cadherinのような細胞間接着タンパク発現の低下によりポケットは深くなる12,13)。また,歯肉接合上皮や歯肉溝上皮および好中球やマクロファージの炎症反応は,IL-1等のサイトカインの産生を誘導する14,15)。これら炎症性サイトカインの産生に血管新生促進因子であるアンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL)2がオートクラインで作用し,炎症反応を増悪させている可能性がある16)。それに対して恒常的に産生されているIL-1を制御する因子の1つのIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1Ra)は,IL-1受容体に結合してIL-1の作用を抑えるのみならず接合上皮部ではMMP-13の発現を抑制することで恒常的なラミニン5の発現維持に貢献している17)。しかしながら,過剰な炎症性サイトカインは,歯肉接合上皮の細胞間バリアー機能をさらに低下させ,細胞間の透過性が亢進する18)

ポケットの深化により,細菌にバイオフィルム形成のスペースを与え,生体は過剰な量の細菌に対して対応する必要性が生じる。細菌数の増加による炎症の増悪と共に上皮下の結合組織もダメージを受ける。結合組織は,主にコラーゲンで構成されており,好中球やマクロファージが産生する線維芽細胞コラゲナーゼ(MMP-1)やMMP-8等は,組織構造を変化させる。実際,歯周病患者の炎症性歯肉では,これらメタロプロテアーゼ類(MMPs)が増加しており,歯周組織破壊に関与している19)。但し,これらMMPsを阻害するタンパク質(TIMPs)は,さまざまな細胞が産生しており組織代謝と共に組織破壊を制御している20)が,炎症歯周組織ではMMPs/TIMPsの比率が変化し,軟組織の破壊が生じる。また,細菌を貪食した好中球は,役割を終えると共にカテプシンGなどのセリンプロテアーゼやエラスターゼを放出し,組織破壊を助長する。一方,マクロファージが産生するサイトカイン(IL-1βやIL-6,TNF-α等)やプロスタグランディンは様々な歯周組織構成細胞に作用する。結合組織を構成する主たる細胞は線維芽細胞でありコラーゲンの産生を調節することにより生体の恒常性を保っている。サイトカインやプロスタグランディンが線維芽細胞に作用すると更に組織破壊性のサイトカインやコラゲナーゼ産生が誘導される。このようにして結合組織内の炎症は少しずつ深部へと波及していく。実際,実験的歯周炎を発症させた動物モデルで,IL-1とTNF-αの中和抗体を投与すると炎症性細胞浸潤が8割減,骨吸収が6割減となったことが報告されている21)

多彩な獲得免疫応答と歯周組織破壊への影響

また,これら因子の直接的な組織破壊だけでなく,サイトカインはリンパ球に作用して,獲得免疫の応答,具体的にはヘルパーT細胞(TH)・細胞障害性T細胞(TC)やB細胞の分化・活性化を誘導する。特に有能な抗原提示細胞である樹状細胞は,歯周病原細菌による刺激を受けるとToll-Like Receptor4(TLR4)などの受容体を介して自然免疫応答を活性化し,IL-12を産生することで後述するTh1細胞を早期に誘導する22,23)。活性化したT細胞は種々のサイトカイン(IL-2, IL-4,IFN-γ,IL-17)などを産生する。これらサイトカインはT細胞自身の増殖・活性化やマクロファージの更なる活性化に貢献する。これら反応による細菌の排除が不十分であれば,B細胞が活性化され形質細胞による抗体産生が増強される。活性化したT細胞やB細胞は,後述する破骨細胞分化促進因子(RANKL)を産生し,他のIL-1やIL-6といったサイトカインと共に歯槽骨吸収を促進する。マクロファージやこれらの細胞は,歯周組織にとって防御的なサイトカイン(IL-10やTGF-β等)も産生するが,これらメディエーターのバランスが崩れたときに歯周組織の破壊が急激に進行すると考えられる24)。特定のリンパ球の存在比率に関しても同様であり,特にT細胞においては対比するサブセットTH1/TH2およびTH17/Treg(制御性T細胞)の発現バランスで評価されることが多く,歯周炎に関しても多くの報告が存在する。我々は,慢性歯周炎患者の末梢血レベルにおいてIL-17産生CD4陽性細胞の割合が有意ではないが増加していることを報告している25)。概してTH1・TH17は破壊的であり一方TH2・Tregは防御的といった見方が多いが,その評価は研究者間で異なる26)。具体的にはTH1細胞がRANKLを発現しており破骨細胞を活性化する可能性に関する報告や,TH17細胞による直接的なRANKL発現やTH17細胞が産生するIL-17Aが骨芽細胞のRANKL発現を誘導することで炎症性の骨吸収が誘導される可能性が示唆されている27,28)。TH2細胞に関して,歯周炎局所のTH2細胞はB細胞の増殖を誘導し,その結果自然免疫応答の低下により歯周炎が悪化する可能性も報告されている29)。一方,代表的なTH1サイトカインであるIFN-γは,RANKLの作用を阻害することから歯槽骨吸収に対して防御的に働いている可能性もある30)。IL-17受容体ノックアウトマウスでの実験的歯周炎モデルでは,好中球の集積が減少することで歯槽骨吸収がむしろ促進している31)。Tregは,CD25強陽性で転写因子FOXP3を発現するが,健康歯肉組織でCD25陽性細胞にしめるFOXP3陽性細胞は,80%近くを占めるが,歯周炎組織では,ほとんどみられず,歯槽骨吸収との関連が疑われている32)。一方,我々は慢性歯周炎患者の局所においてTregにより産生されTH17を抑制するIL-35の発現が増加していることを報告している33)。種々の報告により詳細が霧中である歯周炎での獲得免疫制御機構は,組織破壊の機序を知る上で非常に重要であるため,今後も更なる研究が必要である。また,組織内におびただしい数で存在するB細胞は,歯周組織破壊に大きな役割を担っているようである。具体的にはコラーゲンに対する自己抗体やコラゲナーゼの産生誘導により,結合組織構造の分解・劣化に関与する。結合組織下の歯槽骨に関して,破骨細胞の分化を抑制しているのが線維芽細胞や骨芽細胞が主に産生するオステオプロテグリン(OPG)であり,感染の無い場合でも恒常的に十分量が産生されている。破骨細胞の分化においてRANKL/OPGバランスが非常に重要であり,RANKL優位なバランスとなることで歯槽骨吸収が起きていると考えられる34)。但し,基本的にインプラント周囲炎の様な急速進行性の病変でなければ歯槽骨と炎症巣の部分の間には一層の正常に近い結合組織層が存在しており,急性の骨髄炎が引き起こされないような防御層となっている35)。この現象は歯周炎が基本的に慢性に推移する機序の一つであろう。時間を掛けながらも持続的な慢性炎症においてはRANKLや前述のサイトカイン(IL-1,IL-6,IL-15,IL-17,TNF-α等)およびプロスタグランディンといった歯槽骨破壊のシグナル因子が供給されていくため,ゆっくりと歯周組織破壊が進行する(図236-38)。もし,急性破壊性の歯周炎やインプラント周囲炎のような細菌感染が歯槽骨近くにまで及んだ場合,LPSを代表としたその菌体成分がTLR4を介して骨芽細胞に作用し,RANKL発現を誘導することで破骨細胞形成を促進する39,40)。このような状態では,急速に歯槽骨吸収が進行すると考えられる。

図2

歯周組織破壊モデルと関与する歯周病原細菌,免疫細胞・構成細胞,サイトカイン・酵素

おわりに

歯周炎は,その長期的な疾患進行から横断面での病態を把握することや病因および生体応答の理解が非常に困難であり,現在でも免疫学的に病態形成に決定的な因子が同定されているとは言い難い。臨床応用可能な免疫製剤の開発は,誰しもが待ち望んでおり,プロバイオティクスと並んで,現状のプラークコントロールに代わるあるいは補足となるコンセプトの新たな治療法は,このままでは世界中のペリオドンティストの夢物語になってしまうのだろうか。しかしながら,今回拙筆ながら述べさせていただいた歯周組織破壊に繋がるロードマップを模索し,完成させていくことは,世界中のペリオドンティストのライフワークである。地道な努力がいつの日か最重要因子の発見へと繋がり新たな治療法の開発を可能にすることにより,日本歯周病学会現栗原理事長が掲げた大きな,また長期にわたる目標である“歯周病撲滅に向けて”に繋がると信じて研究を行いたいと考える。

今回の論文に関連して,開示すべき利益相反状態はありません。

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