Acetylaranotinの全合成と類縁化合物の構造決定

抄録

【序論】(–)-Acetylaranotin (1)は、Neussらによって真菌Arachniotus aureusの代謝物より単離、構造決定されたジチオジケトピペラジンであり、ウイルスRNAポリメラーゼ阻害作用やヒト結腸がん細胞に対する細胞毒性を示す。¹特徴的なジヒドロオキセピンを有することから、広く注目されているにもかかわらず、全合成報告はReismanらによる一例のみであった。² 今回、ジヒドロオキセピン骨格を有するMPC1001 (2)に加えて、6員環炭素骨格を有するacetylapoaranotin (3)やepicoccin G (4)の合成にも展開可能な1の合成経路の確立を目的として合成研究を行い、1の全合成を達成した。また、1の関連化合物であり、昆虫病原性糸状菌Hirsutella kobayasii BCC1660から単離構造決定されたhirsutellomycin (5)³の立体構造を、1を用いた半合成により決定した。

【逆合成解析】C₂対称中心を有する1は、ジヒドロオキセピン6の二量化を経て得られると考えた。6員環構造を有する誘導体の合成も視野に入れ、7員環ジヒドロオキセピン骨格をシクロへキセノン8のBaeyer-Villiger酸化を経る環拡大反応により構築することとした。8のg-ヒドロキシエノン構造は、エポキシケトン10のWharton転位により得られると予想されるエノン9のアリル位酸化により誘導できると期待した。10は文献既知のb,g-不飽和ケトン11⁴から誘導可能であると考えた。

【ビニロガスRubottom酸化反応の開発とg-ヒドロキシエノンの形成】文献既知の手法に従い合成した11を、Wharton転位を含む4工程の変換により、エノン13へ導いた。続いて、アリル位酸化によるエノンg位のヒドロキシ化を検討した。まず、二酸化セレンを用いてヒドロキシ基の直接的な導入を試みたが、対応するg-ヒドロキシエノン14は得られなかった。また、Danishefskyらの条件⁵に従って、ラジカル的ブロモ化を経る方法も検討したが、ブロモ化体15は得られなかった。そこで、桑嶋らの報告⁶を参考に、ビニロガスRubottom酸化を検討したところ、ヒドロキシ基をエノンg位へ位置選択的に導入することに成功したが、予想に反して、天然物とは逆の立体化学を有するアルコール17が得られた。

【ジヒドロオキセピン骨格の構築】ヒドロキシ基の反転は合成終盤に行うこととし、まずはジヒドロオキセピン骨格の構築を検討した。アルコール17をTBSエーテル18として保護した後、トリフルオロ過酢酸を作用させたところ、sp²炭素が選択的に転位したエノールラクトン19を得た。その後、エノールトリフラート20を経るカルボニル基の還元的除去によりジヒドロオキセピン21を合成した。

【ジヒドロオキセピンの二量化】興味深いことに、ジヒドロオキセピンの二量化反応では、ジヒドロオキセピン21から誘導した非天然型の立体化学を有するアミン22とカルボン酸23を用いることが必須であった。すなわち、22と23のTBSオキシ基に関して天然物と同一の立体化学を有するエピマー同士の縮合反応は低収率であったのに対し、21から誘導体した22と23のBOP-Clを用いた縮合反応は、良好な収率でアミド24を与えた。続いて、Cbz

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