ハリコンドリンＡの全合成

抄録

　ハリコンドリン類は上村、平田らによってクロイソカイメンから単離および構造決定されたポリエーテル系マクロリドである。²⁾その複雑な構造もさることながら、強力な抗腫瘍活性を示すことから創薬研究のシード化合物としての利用も試みられ、ハリコンドリンの右側部分をモチーフとした誘導体であるハラヴェンが2011年に乳ガンの治療薬として上市されている。構造的にハリコンドリン類は、C12およびC13位の酸化度の違いによりＡ、Ｂ、およびＣシリーズに分類され、他方側鎖の構造によってノルハリコンドリン、ハリコンドリン、およびホモハリコンドリンに分類される (Figure 1)。これらの組み合わせからなる９種の亜種のうち、ハリコンドリンＡを除いた８種類が現在までに単離報告されている。今回、未だ自然界からは単離されていないハリコンドリンＡの初の全合成を達成したので報告する。合成のハイライトとしては、（１）Cr触媒によるC13/C14位でのカップリングとビニロガスエステルの面選択的エポキシ化を鍵とするC1–C19フラグメントの合成、（２）不斉Ni/Cr触媒反応³⁾に続くフラン環形成反応及び椎名マクロラクトン化による右側マクロラクトン環の構築、（３）C1–C38とC39–C54フラグメントのNi/Cr試薬による連結、（４）TMSOTfを用いた新規高立体選択的異性化反応によるC38-epi-ハリコンドリンAからハリコンドリンAへの異性化の４点があげられる。さらに合成したハリコンドリンAの構造の正しさを証明するため以下の実験を行った。第一にハリコンドリンAの合成に用いたC1–C38フラグメントから、既知の天然物ノルハリコンドリンA（2）およびホモハリコンドリンA（3）を合成した。第二にハリコンドリンAとその他のハリコンドリン類とのNMRデータの比較を行った。⁴⁾

Figure 1.Structure of the halichondrin class of natural product.

（１）Cr触媒的カップリングと選択的エポキシ化によるC1−C19部位の合成

　C1−C19フラグメントはヨウ化アルキン4と臭化ビニル5から合成した（Scheme 1）。これら二つの原料はいずれもNi/Crカップリング反応の良好な基質であるが、Ni触媒の量を低容量に抑えることでヨウ化アルキンのみを選択的に活性化させ、アルデヒドとのカップリング体を91%の高収率で得ることに成功した。生じた水酸基を酸化した後に得られたイノン6を、過剰のピリジン存在下HF・ピリジンで処理することで、三つのTBS基のうち、C9位とC11位のTBS基を選択的に脱保護することに成功した。この過程においてC9位の水酸基はイノン部位にオキシマイケル付加し、C11位の水酸基との水素結合による安定化でE体のビニロガスエステル7が選択的に得られた。ビニロガスエステル7のエポキシ化はジメチルジオキシランを用いることでコンベックス面から選択的に進行し、続く酸によるエポキシドの開環とHFによるTBS基の脱保護を伴うC14位でのケタール化までの３工程をワンポットで行うことで、収率92%でC12、C13位に水酸基を有するハリコンドリンA骨格の構築に成功した。最後にC12/C13位ジオールをp-アニシリデンで保護することにより、C19位でのカップリングの基質8へと導いた。Scheme 1において

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