抄録
【背景および目的】トキシコゲノミクス・インフォマティクスプロジェクト（TGP2）は，トキシコゲノミクスによる安全性バイオマーカーの探索を行い，医薬品開発の効率化を目指す産官共同研究である．昨年はグルタチオン（GSH）枯渇型肝障害について，アセトアミノフェン（APAP）投与ラット肝障害モデルのメタボロミクス/ゲノミクス解析を用いたバイオマーカー（5-Oxoproline及びcholate類）について報告した．本検討では，ラットにグルタチオン枯渇剤であるbuthionine-sulfoximine（BSO）を前処置したラットに対してAPAPを投与し，種々のバイオマーカー，関連する酵素について検討し，既報のバイオマーカー間の有用性検証及び，ラットにおける毒性の個体差解明を目的とした．
【方法】ラット（Crl:CD (SD)IGS；12週齢）にBSO（0または450 mg/kg）を前処置（腹腔内投与）し，1時間後にAPAP（0, 300, 1000 mg/kg）を経口投与した．APAPの投与後3, 6, 9及び24時間において肝及び血漿を採取し，血液生化学マーカー測定，血漿中miRNAの測定，肝グルタチオン（GSH）含量測定及び肝病理組織学的検査を行った．さらに，投与後24時間の全例においては，肝mRNAのマイクロアレイ解析を実施した．
【結果】BSOによるGSH枯渇作用はAPAP投与後3時間から9時間において認められていた．また，APAP投与後24時間において顕著な肝障害が認められ，特にBSO併用群において強く認められた．しかしながら，肝障害が最も顕著であった個体はAPAP単独群に含まれており，この個体は還元型及び総GSH含量が他の個体に比べて高値であったことから，GSH抱合能を中心に原因究明のための追加検討を行っている．現在，肝マイクロアレイ，GST遺伝子多型と肝障害フェノタイプとの関連について検討中である．
