新規転写因子tmRT1によるメチル水銀毒性増強におけるオンコスタチンMの役割

抄録

　メチル水銀は重篤な中枢神経障害を引き起こすが、それに関わる分子機構はほとんど解明されていない。我々は、発現抑制によりヒト培養細胞に強いメチル水銀耐性を与える転写因子としてtmRT1を見出している。また、tmRT1を介してメチル水銀によって発現誘導され、かつ、メチル水銀毒性増強に関わる遺伝子産物としてオンコスタチンM（OSM）を同定した。tmRT1とOSMの二重発現抑制がメチル水銀感受性に与える影響を検討したところ、両者の発現を同時に抑制しても相加的なメチル水銀耐性度の増加は認められず、tmRT1単独発現抑制細胞と同程度のメチル水銀耐性を示した。また、メチル水銀処理によってOSM遺伝子プロモーター領域へのtmRT1の結合レベルが増加した。以上のことから、tmRT1は転写因子としてOSMの発現を誘導することによってメチル水銀毒性増強に関与していると考えられる。
　OSMはIL-6分子種の１つで、細胞外に放出された後に細胞膜上に存在する受容体OSMRまたはLIFRと結合して細胞内へシグナルを伝達することが知られている。メチル水銀処理によって細胞外のOSMレベルが増加し、また、リコンビナントOSMの培地中への添加によってOSM発現抑制細胞のメチル水銀感受性が上昇した。しかし、OSMRまたはLIFRの発現を同時に抑制させても細胞のメチル水銀感受性はほとんど変動しなかったことから、OSMが示すメチル水銀毒性増強作用にOSMRおよびLIFR以外の受容体が関与している可能性が考えられる。最近我々は、OSMによるメチル水銀毒性増強に関わる受容体を検索したところ、TNF受容体分子種の１つであるTNFR3を同定することに成功した。今回は、転写因子tmRT1によるメチル水銀毒性増強におけるOSMとTNFR3の関与様式について詳細に報告する。