パラコート誘発性ドパミン作動性神経細胞内Zn²⁺増加はパーキンソン症候群を惹起する

抄録

　農薬暴露はパーキンソン病の環境要因とされる。除草剤のパラコートは、NADPH酸化還元酵素等を介した酸化還元サイクルにより、活性酸素種を細胞内外で持続的に産生する。実験動物においてパラコート暴露はパーキンソン病に特徴的な黒質ドパミン作動性神経変性を惹起するが、その神経変性機序は明らかではない。本研究では、パラコートによる黒質ドパミン作動性神経変性には細胞外Zn²⁺流入が関与し、運動障害を惹起すると仮定し検証した。

　ラットの片側黒質にパラコートを投与して2週間後、投与側黒質組織は脱落した。さらに、投与側の線条体ではドパミン作動性神経マーカーであるチロシン水酸化酵素の染色が顕著に減弱した。これより、パラコートによる黒質—線条体ドパミン作動性神経の顕著な変性が認められた。パラコートの片側黒質投与2週間後の運動障害をアポモルフィン皮下投与による回転運動回数で評価したところ、回転運動回数は増加し、運動障害が認められた。また、パラコート投与10分後において黒質細胞内Zn²⁺レベルは顕著に増加した。このパラコート投与による神経変性および運動障害は、細胞内Zn²⁺キレーターとパラコートの同時投与により改善された。パラコートによる黒質ドパミン作動性神経変性を介した運動障害には黒質ドパミン作動性神経細胞内Zn²⁺レベルの増加が関与することが示唆された。細胞内Zn²⁺レベルの増加の機序を追究するため、パラコートをラット黒質に灌流すると細胞外グルタミン酸濃度は増加した。また、脳スライスにパラコートを添加すると黒質細胞内Zn²⁺レベルは増加し、細胞外Zn²⁺キレーターならびにグルタミン酸受容体であるAMPA受容体の阻害剤存在下で抑制された。これより、パラコートは神経終末からのグルタミン酸放出を促進させ、AMPA受容体活性化を介して細胞外Zn²⁺が黒質ドパミン作動性神経に取り込まれることが示唆された。以上、パラコートによる黒質ドパミン作動性神経への細胞外Zn²⁺流入は黒質ドパミン作動性神経変性を介した運動障害の一因であることが示された。