主催: 日本毒性学会
会議名: 第50回日本毒性学会学術年会
開催日: 2023/06/19 - 2023/06/21
下痢や便秘などの消化器毒性は、新薬開発の第1相臨床試験において最も高頻度で発生する有害事象である。したがって、円滑な医薬品開発を実現するためには、薬物の有効性や動態特性のみならず、消化器毒性などの安全性の適切な予測が重要となる。しかし、消化器毒性については、水分/電解質調整、消化管ホルモン、腸内細菌叢など、複数因子の関与が推察されており、その発生機序に基づいた有効なin vitro毒性評価法は未だ確立されていない。そこで本研究では、生理機能を反映できるオルガノイド技術を活用した薬物性消化管毒性予測法の確立を目指して、副作用として下痢症状を有するmetforminをモデル薬物として用い、serotonin(5-HT)が及ぼす水分調節機能への影響ならびにその薬物応答性に関する検討を試みた。まず、Caco-2細胞およびアフリカツメガエル卵母細胞トランスポーター発現系を用いたin vitro実験より、metforminがセロトニントランスポーターSERTを介した5-HTの消化管吸収を阻害する可能性が示された。また、ラットin situ実験により、metformin暴露に伴い消化管内水分量が増加し、同時に管腔内5-HTならびにCl-レベルが上昇した。以上の結果から、薬物性消化器毒性は、5-HT輸送阻害による管腔内5-HTレベルの上昇とそれに伴う水分分泌作用に起因することが推察された。さらに、ラット大腸由来オルガノイドを用いたin vitro膨張評価(swelling assay)において、5-HTおよびforskolin(Cl-チャネル活性化薬)暴露による水分分泌が観察された。また、これらの現象はCl-チャネル阻害により改善した。以上より、大腸由来オルガノイドを用いた薬物性消化器毒性予測法が、in vivo毒性メカニズムを反映できる有効な評価システムとなることが示唆された。