Antimicrobial Dosing Individualization Based on Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Evaluation, Considering Factors of “Patient”, “Site of infection” and “Microorganism”

Summary

The pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) approach has been widely used in clinical practice to optimize antimicrobial treatment. To promote the appropriate use of antimicrobial agents, it is important to consider certain factors, such as patient (e.g., age, physique, medical history, comorbidities, and organ dysfunction), site of infection (the target site where many causative bacteria are present), and microorganism (causative bacteria and susceptibility), and the dosing regimen should be selected based on the PK/PD approach. However, for renally excreted antibiotics, dosing regimens based on only renal function, such as creatinine clearance, are mainly used. Therefore, other factors such as patient pathological factors, antibiotic penetration of target sites, susceptibility of the causative bacteria to antibiotic, and clinical evaluation (efficacy and toxicity) should be considered simultaneously. These studies aimed to tailor the dosing of antimicrobial agents to individual patients by considering these factors. Multifaceted PK/PD evaluation may improve antimicrobial efficacy and safety, thereby contributing to the successful treatment of infectious diseases. Furthermore, improved treatment success rates may help manage the prevalence of antimicrobial-resistant bacteria, which is expected to become a significant problem in the future.

はじめに

抗菌薬の適正使用を推進していくうえで，患者（年齢・体格，既往歴・併存疾患，臓器障害等），感染部位（原因菌が多く存在する作用標的部位），微生物（原因菌及びその薬剤感受性）といった因子を考慮し，抗菌薬の適切な選択及び投与法の個別最適化を行うことが，治療効果を最大限に引き出し，安全性を向上させるために重要となる（Fig. 1）．

Fig. 1. Factors to Consider for Promoting the Appropriate Use of Antimicrobial Agents

薬物動態（pharmacokinetics: PK）／薬力学（pharmacodynamics: PD）理論は，個々の患者状態をPKとして捉え，原因菌や副作用との関連性（PD）を考慮することで投与法の最適化を支援する臨床薬理学的アプローチとして，抗菌薬の有効性及び安全性を確保するための投与法決定に用いられている．^1）しかし，多くの場合において抗菌薬の投与法決定は，クレアチニンクリアランス（creatinine clearance: CL_cr）などの腎機能に応じたノモグラムが主に活用されており，それ以外の患者病態因子や抗菌薬の作用標的部位への移行性，原因菌の薬剤感受性といった多角的因子を考慮したPK/PDに基づく個別化投与法に関するエビデンスは乏しく，更なる発展が望まれる．

そこで，抗菌薬投与法の意思決定に必要である患者病態因子や抗菌薬の作用標的となる感染部位への薬物移行性，更には微生物の感受性などを考慮した多面的なPK/PD評価による抗菌薬個別化投与法の構築について，筆者らの研究を基に概説する．

PK/PDシミュレーションに基づくリネゾリドの血小板減少症発現リスクの予測^2）

リネゾリド（linezolid: LZD）は，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA）などの薬剤耐性グラム陽性球菌に対して用いられるが，副作用として血小板減少症が高頻度で発現することが知られている．血小板減少症発現には，腎機能障害患者におけるLZD及びその代謝物の血中トラフ濃度上昇が血小板減少症発現率上昇と関連しているとの報告^3–5）もあるが，現状，わが国においてLZDは治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring: TDM）対象薬剤ではなく，実臨床において血中LZD濃度を測定しTDMを実施することは難しい．そこで本研究は，既存のLZD母集団PKパラメータを用いてLZD投与時の患者情報に基づき個々のPKを推定，更に血小板減少発現が起こり難いとされる血中トラフ濃度未満（PD指標）を達成する確率を算出し，その安全性指標達成確率がLZD誘発性血小板減少症発現を予測するうえで有用であるか後方視的に評価を行った．

対象患者は，2010年1月から2017年12月までの期間における島根大学医学部附属病院入院患者のうち，注射用LZDが4日間以上投与された患者とした．LZD誘発性血小板減少症は，LZD投与前の血小板数の70%以下に低下した症例を血小板減少発現群，それ以外を非発現群と定義した．腎機能を共変量として含むMatsumotoら^6）及び，腎機能及び肝機能を共変量として含むSasakiら^7）の母集団PKモデルを用いて対象患者群の個々のPKパラメータを求めた．Matsumotoらのモデルを基に算出したパラメータをParameter A, Sasakiらのモデルを基に算出したパラメータをParameter Bとした．算出したParameter A及びBを基に，モンテカルロ法によるランダムシミュレーションにて1000回分の血中濃度曲線を描き，それぞれの定常状態における血中トラフ濃度を推定した．次に，血小板減少症が起こり難いとされる血中トラフ濃度8 µg/mL未満^8）を目標とした際の安全性指標達成確率を患者個々に算出した．患者背景因子（性別，年齢，体重，LZD投与日数，血清クレアチニン，CL_cr，肝硬変の有無，LZD投与前の血小板数，Parameter A及びBの安全性指標達成確率）及びPK/PDシミュレーションにより求めた安全性指標達成確率が血小板減少症発現に関連があるか単変量解析，多変量解析及びreceiver operating characteristic analysis（ROC）解析を行った．

解析対象は77例で，年齢は72±11歳，体重は56.7±10.9 kg，CL_crは60.5±40.2 mL/min及び肝硬変の有病率は9.1%であった．全例においてLZDが1回600 mgの1日2回で投与され，投与日数は10.9±8.9日であった．血小板減少症の発現率は58.4%であった．血小板減少症発現と関係する患者背景因子の検索を単変量解析にてそれぞれの因子で行った結果，LZD投与日数，血清クレアチニン，CL_cr，Parameter A及びBの安全性指標達成確率において有意差（p<0.05）が確認され，更にROC解析においてそれぞれのカットオフ値が得られた．LZD投与日数のカットオフ値は，9.5日（AUC: 0.667, p<0.05）であった．さらに多変量解析においてLZD投与日数及び，Parameter A及びBの安全性指標達成確率が有意な因子として示された（LZD投与日数オッズ比：7.436及び4.712，Parameter Aの安全性指標達成確率オッズ比：0.060，Parameter Bの安全性指標達成確率オッズ比：0.167）（Table 1）．次に安全性指標達成確率へのLZD投与日数の影響を確認するために，ROC解析により求めたLZD投与日数のカットオフ値である10日未満及び以上における安全性指標達成確率と血小板減少症発現の関連性について解析した（Fig. 2）．その結果，LZD投与日数10日未満及び10日以上の両方において，血小板減少症非発現群において有意に安全性指標達成確率が高いことから，LZD投与初期のみならず，長期投与においてもPK/PDシミュレーションが有用である可能性が示唆された．

Table 1. Multivariate Analysis

Fig. 2. Safety Target Achievement Rate Stratified on the Duration of the LZD Therapy

The boxplot shows the maximum value, 75% tile value, median value, 25% tile value, and minimum value in order from the top. The ○ symbol indicates the individual value, and × symbol indicates the mean value.

以上のことから，LZD投与日数のみならず，腎機能あるいは肝機能を考慮したPK/PDシミュレーションにより算出した安全性指標達成確率が，血小板減少症の発現リスクの評価に有用である可能性が示唆された．

小児患者におけるアンピシリン–スルバクタム配合剤投与法のPK/PD評価^9）

アンピシリン（ampicillin: ABPC）–スルバクタム（sulbactam: SBT）配合剤は，β-ラクタム系抗菌薬であるABPCとβ-ラクタマーゼ阻害薬であるSBTが2 : 1で配合されている製剤であり，グラム陽性菌及び陰性菌，更には嫌気性菌に対して抗菌活性を有するため，小児患者における呼吸器感染症に頻用されている．小児患者におけるABPC及びSBTの薬物動態の報告はあるが，^10,11）確率論的な手法を用いて小児患者に対するABPC–SBT配合剤の最適投与法を検討した報告はない．この原因として，小児患者におけるPK/PD試験において，サンプリングの制限や倫理的な制約があるため評価が難しいことが挙げられる．母集団メタ解析手法は，独立した既報のPK試験データを統合する手法であり，小児患者におけるPK/PD解析を比較的容易に実施することが可能である．^12–14）本研究では，既報のPK試験データを統合する母集団メタ解析手法を用いて，小児患者に対するABPC–SBT配合剤の投与法についてPK/PD評価を行った．

既報文献データについては，ABPC及びSBTの血漿中濃度及び尿中排泄，試料採取時間，投与量，性別，年齢，体重等の詳細データを公開している13報の日本人文献データを用いた．母集団PKモデリングには，NONMEMプログラム7を用いて解析を行い，モデルバリデーションとしてブートストラップ法，Goodness-of-fitプロット及び視覚的事後予測性能評価（visual predictive check: VPC）によりモデルの妥当性を検証した．PK/PDシミュレーションは，最終モデルを用いて1000症例のシミュレーションを実施し，殺菌的指標として，血漿タンパク非結合型ABPC濃度が最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration: MIC）を超える時間が投与間隔の50%以上となる症例の割合（50% free time above MIC: 50% fT>MIC）を目標達成確率として計算した．^15,16）各投与法における90%以上の目標達成確率を示す最大のMIC（µg/mL）はPK/PDブレイクポイントとして定義した．MIC分布データは，国内サーベイランスデータ^17）及びEUCASTデータベース^18）を用いた．

対象患者は54名であり，年齢は7.3±4.9歳，体重は26.5±10.9 kg，1回あたりのABPC–SBT配合剤投与量は43.2±22.8 mg/kgとなった．284点の血漿中濃度データ及び投与後0から6時間までにおける90点の尿中排泄率データが母集団PK解析に用いられた．母集団PKモデリングにおいて，すべてのABPC及びSBTの血漿中濃度データは2-コンパートメントモデルに適切にフィットした．ABPC及びSBTにおける薬物クリアランスの固定効果パラメータは，腎クリアランスにおいて0.233 L/h/kg及び0.242 L/h/kgであり，非腎クリアランスにおいて0.248 L/h/kg及び0.117 L/h/kgであった．分布容積の固定効果パラメータは，中心コンパートメントにおいて，それぞれ0.242 L/h/kg及び0.253 L/h/kgであった．最終モデルは，ブートストラップ法により良好な頑健性が示され，Goodness-of-fitプロット及びVPCにより良好な予測性が示された．各投与法におけるPK/PDシミュレーションに基づく目標値達成確率をFig. 3に示す．各投与法におけるPK/PDブレイクポイントは，15 mg/kgの1日4回投与で0.13 µg/mL，30 mg/kgの1日4回投与で0.25 µg/mL，45 mg/kgの1日4回投与で0.5 µg/mL，60 mg/kgの1日4回投与で0.5 µg/mL，75 mg/kgの1日4回投与で1.0 µg/mLであった（Table 2）．

Fig. 3. Probabilities of Attaining Pharmacodynamic Targets for Ampicillin-sulbactam at Specific MICs Using Three-times-daily (t.i.d.) and Four-times-daily (q.i.d.) Regimens in Pediatric Patients

The dotted lines denote 90% probability.

Table 2. Pharmacokinetic/pharmacodynamic Breakpoint MICs of Ampicillin, Using Different Ampicillin-sulbactam Regimens in Pediatric Patients

Ampicillin-sulbactam regimen (0.5-h infusion)	Pharmacodynamic target (50% fT>MIC)
15 mg/kg q.i.d (total 60 mg/kg/d)	0.13
30 mg/kg t.i.d (total 90 mg/kg/d)	0.13
30 mg/kg q.i.d (total 120 mg/kg/d)	0.25
45 mg/kg t.i.d (total 135 mg/kg/d)	0.25
45 mg/kg q.i.d (total 180 mg/kg/d)	0.5
60 mg/kg t.i.d (total 180 mg/kg/d)	0.25
60 mg/kg q.i.d (total 240 mg/kg/d)	0.5
75 mg/kg t.i.d (total 225 mg/kg/d)	0.5
75 mg/kg q.i.d (total 300 mg/kg/d)	1

Pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoint MICs are defined as the highest MIC with a 90% probability of attaining the specified fT>MIC for ampicillin.

以上のことから，小児患者において原因菌のMICに応じたABPC–SBT配合剤投与法を構築することができた．

前立腺組織濃度を考慮したアンピシリン–スルバクタム配合剤投与法の個別化投与法構築^19）

急性細菌性前立腺炎は，細菌により引き起こされる有熱性尿路生殖器感染症であり，病態として敗血症の合併など重篤化し易いため，適切な抗菌薬投与が必要である．尿路感染症に分類されるため，主としてEscherichia coliといったグラム陰性菌により引き起こされるが，時にEnterococcus属といったグラム陽性菌により引き起こされる場合もあり，ABPCはEnterococcus属による細菌性前立腺炎治療に用いられている．しかし，ABPC–SBT配合剤において，細菌性前立腺炎の作用標的部位である前立腺組織におけるPK/PDを確率論的に評価し，細菌性前立腺炎への臨床適応を評価した報告はない．本研究では，前立腺PK/PD解析により細菌性前立腺炎を想定した投与法の個別化を目的とした．

対象は経尿道的前立腺切除術を施行された前立腺肥大症患者で，術後感染予防目的にABPC–SBT配合剤を投与された患者とした．経尿道的前立腺切除術施行前に，ABPC–SBT配合剤として1.5 g（1.0–0.5 g配合）又は3.0 g（2.0–1.0 g配合）を0.5時間で点滴静脈内注射した．血液検体は点滴開始後0.5, 1, 1.5, 3, 5時間の5時点で採取し，前立腺組織検体は点滴開始後0.5, 1, 1.5時間から1–3時点で採取した．血漿中薬物濃度測定は，ABPCとSBTについてそれぞれ高速液体クロマトグラフィーで測定した．前立腺組織中薬物濃度測定は，ホモジナイズ処理により懸濁化した後，得られた上清を血漿と同様の処理を行って測定した．前立腺組織濃度ノンコンパートメント解析として，血漿及び前立腺組織濃度における個々の患者のAUCを計算し，前立腺組織／血漿分配比率及び各部位におけるABPC/SBT薬物濃度間比率を計算した．母集団PKモデリングには，従来の薬物濃度実測値に基づく母集団PKモデルに臓器血流や臓器容積といった生理学的パラメータを連結したハイブリッドPKモデルを用いた．まず，第一段階として，得られた血漿中のABPC及びSBT濃度を用いて2-コンパートメントモデルパラメータを算出し，算出した薬物クリアランスと年齢，体重及びCL_crなどの患者背景の共変量への組み込みを検討した．次に第二段階として，前立腺組織／血漿分配比率を前立腺組織／血漿分配比率として用い，生理学的パラメータである前立腺容積，前立腺血流速度の文献値^20,21）を用いることで前立腺組織中PKモデルを作成した．モデル解析にはNONMEMプログラム7を用いた．また，モデルバリデーションを行うため視覚的事後予測性能評価を行った．作成したモデルに基づき，前立腺組織中ABPC濃度において殺菌的指標であるPK/PD目標値（50% T>MIC）^15,16）を達成する確率を算出し，前立腺における目標値達成確率が90%以上の最大のMICをPK/PDブレイクポイントとした．

測定したデータより算出したABPC及びSBT両剤の前立腺組織／血漿分配比率は，約0.37であり，前立腺におけるABPC/SBT薬物濃度間比率は，1.67–2.24であり，概ね適正な薬物濃度間比率（1–2）であった（Table 3）．作成した前立腺組織中PKモデルにおいて，両剤のクリアランスに影響を与える共変量はCL_crであった．視覚的事後評価予測の結果，ABPC及びSBTの前立腺組織中濃度は，作成したモデルによる推定範囲内（90%信頼区間）であり，モデルの内的妥当性が示された．ABPCの前立腺組織における目標値達成確率（50% T>MIC）をFig. 4に示す．ABPC–SBT配合剤3.0 gの1日4回投与の前立腺PK/PDブレイクポイントはCL_cr=90 mL/minで0.5 µg/mL，CL_cr=60 mL/minで1 µg/mL，CL_cr=30 mL/minで4 µg/mLであった．

Table 3. Non-compartmental Pharmacokinetic Parameters of Ampicillin and Sulbactam after 0.5-h Infusions

Specimen and parameter	Value
	Ampicillin 1 g (22 subjects)	Sulbactam 0.5 g (22 subjects)	Ampicillin/sulbactam ratio (1 g/0.5 g)	Ampicillin 2 g (22 subjects)	Sulbactam 1 g (22 subjects)	Ampicillin/sulbactam ratio (2 g/1 g)
Plasma
Cmax (µg/mL)	72.6±18.9 (n=22)	36.5±10.1 (n=22)	2.03±0.44	155.0±54.2 (n=22)	62.9±17.4 (n=22)	2.42±0.39
AUC (µg·h/mL)	102.6±41.9 (n=22)	56.6±19.8 (n=22)	1.81±0.33	208.2±87.1 (n=22)	96.7±35.6 (n=22)	2.12±0.37
Prostate tissue
Cmax (µg/g)	22.8±8.4 (n=21)	12.4±4.2 (n=21)	1.83±0.28	44.2±20.3 (n=22)	20.9±7.0 (n=22)	2.01±0.59
AUC (µg·h/g)	32.9±11.5 (n=20)	21.7±6.4 (n=20)	1.67±0.24	65.3±39.3 (n=21)	30.1±15 (n=19)	2.24±0.78
Prostate tissue/plasma ratio
Cmax	0.33±0.12	0.37±0.16		0.29±0.09	0.34±0.09
AUC	0.43±0.11	0.42±0.06		0.35±0.26	0.35±0.18

Mean±S.D. C_max: Observed maximum concentration; AUC: area under the drug concentration–time curve from 0 to infinity calculated based on the trapezoidal rule.

Fig. 4. Probabilities of Attaining the Bactericidal (50% T>MIC) Targets for Ampicillin, in Prostate Tissue, at Specific MICs Using Twice-daily (b.i.d.), Three-times-daily (t.i.d.) and Four-times-daily (q.i.d.) Regimens

The dotted lines represent 90% probability.

以上の結果より，細菌性前立腺炎を想定したABPC–SBT配合剤の個別化投与法を構築することができた．

まとめ

感染症診療は多角的な因子を考慮する必要があるため，抗菌化学療法においてはこれらの因子を考慮したPK/PD評価及び投与法最適化を行うことで，有効性及び安全性を向上させ，治療成功に貢献すると考える．さらに治療成功率の向上は，今後更に問題となる薬剤耐性菌の増加防止につながると考えられ，本研究を更に発展させることが必要と考える．

謝辞

本研究の遂行にあたり，終始御指導御鞭撻を賜りました島根大学医学部附属病院薬剤部 直良浩司教授，矢野貴久准教授，玉木宏樹副薬剤部長，石原慎之薬剤主任並びに国際医療福祉大学福岡薬学部 西村信弘教授に心より感謝申し上げます．また，日頃より有益な御指導御助言を頂きました広島大学大学院医歯薬保健学研究科 森川則文教授，猪川和朗准教授に深甚なる謝意を表します．本研究の遂行に際し，甚大な御尽力を賜りました，なかむら腎・泌尿器科クリニック 中村小源太先生，旭ろうさい病院泌尿器科 西川源也先生，愛知医科大学病院泌尿器科 小林郁生先生に心より感謝いたします．

利益相反

開示すべき利益相反はない．

Notes

本総説は，2023年度日本薬学会中国四国支部奨励賞の受賞を記念して記述したものである．

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