Arbekacin, aminoglycoside antibiotic, was synthesized in 1973 by Kondo et al starting from Dibekacin by the acylation of 1-amino group with (S) -4-amino-2-hydroxybutyric acid (AHB), and approved as a chemotherapeutic agent in 1990 limiting to MRSA infection.
In the development of industrial large scale synthesis, the main theme was selective protection of four amino groups except 1-amino group.
We focused our effort to set up large scale synthetic method by taking advantage of zinc-chelation reaction.
By the optimization of reaction conditions and minimization of isolation procedures, final production method was completed.
We herein report the development course of high yield and low cost production method by the selective protection of amino group.

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化学療法の原点は原因療法の推進者であったR.Kochとその門下生, そしてL.Pasteurらによって築かれた。R.Kochの門下生の北里柴三郎は, 破傷風の抗毒素を用いて免疫血清療法を確立した。同じく門下生のP.Ehrlichは, 秦佐八郎とともにサルバルサンを発見し化学療法に道を開いた。また, A. Flemingによるペニシリンの発見, H.Florey, E.Chainらによるいわゆる「ペニシリンの再発見」が化学療法, 特に感染症治療の飛躍的進歩につながるきっかけをつくったことはいうまでもない。日本でも梅澤濱夫らによるカナマイシンの発見を契機として多くの国産抗菌薬が相次いで開発された。特にニューキノロン系薬の開発は日本が中心であったし, 慢性肺疾患DPBへのマクロライド系薬の適応拡大も大きな業績で医療杜会に大きく貢献した。一方, MRSA, PRSP, VRE, 多剤耐性緑膿菌など次々と現れる薬剤耐性菌の拡大が深刻な問題となっており, 抗菌薬適正使用が叫ばれ院内感染対策が重要な課題となっている。また薬剤耐性菌のみでなく, 時としてSARSなど新興感染症やバイオテロの脅威にも対処しなければならない。このように複雑化してきた感染症に対し, いまこそ化学療法の原点に立ち返り, 当時にはなかった新しい遺伝子探索手段や新規病原因子の解析などを駆使して新しい化学療法を開発すべき時期にきている。

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New anticancer agents and oncogene function inhibitors isolated from microorganisms in Institute of Microbial Chemistry are reviewed.
Aclacinomycin found in 1975 is a less toxic and non-mutagenic anthracycline. It is now in clinical use mainly for acute nonlymphocytic leukaemia. Tetrahydropyranyl-adriamycin was synthesized in 1979 as a structural analogue of baumycin, and proved to be effective in inhibiting leukaemias and various solid tumours in patients. FAD-104 is a new semisynthetic anthracycline consisting of the 14-hemipimelate derivative of adriamycinone and 2, 6-dideoxy-2-fluoro-a-L-talopyranose. It shows apparently stronger antitumour activity than adriamycin against L 1210 mouse leukaemia. It is effective over a very broad range. Liblomycin is a derivative of bleomycin, which is clinically used mainly for squamous cell carcinoma but has pulmonary toxicity. Liblomycin shows much less pulmonary toxicity than bleomycin and potent antitumour activity in animals. Spergualin and 15-deoxyspergualin are new anticancer agents with unique structures. They showed potent antitumour activity against many experimental leukaemias and some solid tumours. Their mechanism of antitumour action may include induction of tumour cell immunity.
More than 40 oncogenes have been identified. Many of them are considered to act through tyrosine kinase activity. Erbstatin was isolated as an inhibitor of tyrosine kinase associated with epidermal growth factor receptor. It also inhibits tyrosine kinase of src oncogene product. Herbimycin inhibits src oncogene functions. It changes the morphology of src-transformed cells into the normal morphology. Oxanosine inhibits ras oncogene functions. It changes the phenotypes of K-ras^ts-NRK cells completely into the normal phenotypes by decreasing the intracellular levels of guanine nucleotides. Various oncogenes induces activation of cellular phosphatidylinositol turnover. We have isolated psi-tectorigenin, an isoflavonoid, as an inhibitor of phosphatidylinositol turnover.

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外科の歴史は, 感染との闘いの歴史である。感染のリスクは, 術前・術中・術後に存在し, 周術期感染症と捉えられる。特に, 手術操作や手術に付随する患者管理手段に関連して術後に発生する術後感染症は, もっとも多くみられる術後合併症であり, これをいかにコントロールするかが手術成績の向上を大きく左右するといって過言ではない。一般に, 術前に感染症を合併しない患者においても, 術後には予防的に抗菌薬が投与される。従来, 強力で広領域の薬剤が, 大量に長期間投与される傾向にあった。抗菌薬に対する誤解・過信・盲信による不適切な予防的投与は, その弊害としてMRSAを代表とする多剤耐性菌を生み出す結果を招いた。この反省を契機として, 抗菌薬の使用法の見直しがなされ, 腸内細菌叢をはじめとする常在菌の温存を十分に考慮した, 手術の汚染度に応じた適切な選択と適正使用法の重要性が強調されてきた。外科あるいは化学療法関連の学会におけるディスカッションとコンセンサスを経て, 現在抗菌薬の適正使用法に関するガイドライン「抗菌薬療法の手引き」が制定されるに至った。そのポイントは, (1) 予防薬としては, 感染の原因 (と予想される) 菌にターゲットを絞り, 目標とする汚染菌に十分な抗菌力をもち, かつ常在細菌叢の恒常性を保ち菌交代現象や耐性菌の出現しにくい薬剤を選択する。(2) 感染症の「予防薬」と「治療薬」とを明確に区別する。予防的抗菌薬は, 術直前から投与開始し投与期間を3, 4日の短期間にとどめ, 予防効果が認められない場合は, 治療薬としての抗菌薬に切り替える。すでにCDCのガイドラインでは, 予防的抗菌薬に関する勧告が出されている。しかし, ただ単にこれを鵜呑みにしてそっくりそのまま本邦に導入するには問題がある。今後は, 臨床比較試験を早急に実現し本邦独自のRCTによる精度の高いエビデンスを確立することが, われわれ外科医に課せられた大きな課題である。

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Considerable advances in NMR spectroscopy made by the development of 2D NMR techniques in recent years have enabled easier structural determination of natural products in a short period without recourse to chemical manipulation. For example, the structure of the fungal product pereniporin could be established by the use of 2D long range C-H COSY, which was especially useful for connecting proton spin systems separated by a quaternary carbon or a heteroatom.
However, structural determination of very complicated natural products by 2D techniques has still remained as a difficult problem due, in part, to rapid transverse relaxation time (T₂) of target molecules. For example, the structure of the antibiotic notonesomycin with 68 carbons has only been established by the use of a rather classical triple resonance.
The two more recently introduced techniques, HMBC (heteronuclear multiple bond correlation) and HOHAHA, have made possible to overcome such problems associated with T₂ and are now very powerful tools for structural studies of complicated natural products. In particular, HMBC is useful for structural studies of natural products with many methyl groups such as polyketides and terpenes. Application of these techniques for structural elucidation of portimicin is described.

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