抗ムスカリン作用薬であるtiquizium bromide (HSR-902)の各種胃・十二指腸損傷，胃液分泌，瞳孔径ならびに唾液分泌に対する作用をラットを用いて検討し，その作用を，抗潰瘍薬であるpirenzepine・2HCl(pirenzepine)あるいは鎮痙薬であるtimepidium bromide (timepidium)と比較した．1)HSR-902は10～100mg/kgの経口投与により，水浸ストレス，aspirin，indomethacin，serotoninおよびreserplneによる胃損傷ならびにcysteamineおよびmepirizoleによる十二指腸損傷の発生を用量-依存的に抑制した．その効力を対照薬と比較したところ，pirenzepineと同等またはそれ以上であり，timepidiumよりも強力であった．2)HSR-902は30および100mg/kgの経口投与で，幽門結紮法による酸排出量，pepsin排出量ならびに酸およびpepsin濃度を用量-依存的に抑制した．しかし，胃液量にはほとんど影響なく，むしろ高用量で増加傾向を示した．pirenzepineは100mg/kgの経口投与により，胃液量，酸排出量ならびにpepsin排出量を抑制したが，酸およびpepsin濃度には無影響であった．一方，timepidiumは100mg/kgの経口投与でも，酸排出量，pepsin排出量ならびに酸およびpepsin濃度にはほとんど影響せず，胃液量を増加した．3)HSR-902の100mg/kg経口投与により，散瞳作用ならびに唾液分泌抑制作用が認められたが，その作用はpirenzepineよりも弱かった．以上の結果より，HSR-902は消化性潰瘍治療薬として有効であることが示唆された．

抄録全体を表示

¹⁴C-HY-770を50mg/kgの用量で，雄性ラットに1日1回21日間反復経口投与した場合の吸収，分布，排泄について検討した．
1．反復経口投与期間中の血液中放射能濃度の最高濃度および最低濃度は一定しており，4～7日において定常状態に達した．最終回投与後は，2時間でC_max値11.13μg/mlに達した．この時のT_1/2は3.29時間であり，単回投与時とほぼ同等であった．
2．反復投与期間中の各組織内放射能濃度はほぽ一定していた．反復投与終了後は，各組織とも速やかに消失し，蓄積性および残留性を示す組織は認められなかった．
3．尿および糞中への放射能の排泄は投与期間中一定しており，最終投与後7日までに尿へ79.9%，糞へ18.1%(計97．9%)が排泄された．

抄録全体を表示

Effect of 3-(di-2-thienylmethylene)-5-methyl-trans-quinolizidinium bromide (HSR-902), a new antispasmodic agent, on the microcirculation of gastric mucosa in rabbits treated with neostigmine bromide was investigated. Intravenously administrated HSR-902 (25μg/kg) increased the blood flow of gastric mucosa in rabbits treated with neostigmine bromide (50μg/kg, i.v.). The increased microcirculation was recognized in five of eight rabbits after HSR-902 (25μg/kg, i.v.) administration. HSR-902 administered at a dose of 50μg/kg (i.v.) completely restored the decreased blood flow to the control level without exerting significant effects on systemic blood pressure, and inhibited the elevated stomach movement evoked by neostigmine bromide. This effect was durable in almost all rabbits. On the other hand, intravenous administrations of 50μg/kg of butylscopolamine bromide, timepidium bromide and cyclonium iodide failed to restore the decreased microcirculation induced by neostigmine bromide. These results suggest that HSR-902 may be effective in repairing ischemia and oligemia of gastric ulcer which result from decreased microcirculation in the stomach mucosa.

抄録全体を表示

新しい鎮痙薬3-(di-2-tkienylmethylene)-5-methyl-trans-quinolizidinium bromide(HSR-902)の胃腸管，胆道系および尿路系の平滑筋臓器に対する鎮痙作用を atropine，butylscopolamine bromide，timepidium bromide，prifinium bromide および diphemanil methylsulfate と比較検討した．胃腸管および胆道系臓器に対して，摘出標本における抗 acetylcholine(ACh)作用の序列は HSR-902>atropine>prifinium bromide>timepidium bromide≥diphemanil methylsulfate ?? butylscopolalmine bromide となり，また生体位標本における鎮痙作用も被検薬間でほぼ同程度の胆のう内圧低下，Oddi 筋弛緩作用を示した胆道系臓器を除いて摘出標本における抗 AGh 作用の序列にほぼ一致し，HSR-902 の強い鎮痙作用が確認された．一方，尿路系臓器に対して摘出膀胱における HSR-902 の抗 ACh 作用は他の被検薬に比べて最も強かったが，胃腸管に対する抗 ACh 作用の選択比は atropine および diphemanil methylsulfate と同様に他の被検薬に比べて小さな値を示した．また，生体位における骨盤神経刺激による膀胱攣縮抑制作用においては各被検薬とも弱く，その序列は timepidium bromide>prifinium bromide>butylscopolamine bromide=HSR-902 ?? diphemanil methylsulfate ?? atropineとなり，さらに回腸の抗ACh作用に対する選択比においては HSR-902 が atropine に次いで小さな値を示した．以上の結果から，HSR-902 は atropine と同様に他の被検薬に比べて膀胱に対する作用選択性の弱いことが明らかとなった．また，その原因として 1)膀胱と他の臓器との ACh 受容体の質的相違あるいは 2)被検薬の神経節に対する遮断作用の相違が考えられた．

抄録全体を表示

¹⁴C-HY-770あるいは非標識HY-770をマウス，ラット，イヌに単回経口，または静脈内投与し，吸収，分布，排泄について検討した．
1．雄性のマウス(50mg/kg)，ラッ1・(50mg/kg)，イヌ(5mg/kg)に，¹⁴C-HY-770を経口投与した時の血液中放射能濃度は0.5～1.5時問で最高濃度に達し，いずれの動物種においても吸収の速いことが示された．この時のT_1/2はマウス，ラット，イヌでそれぞれ2.55，2.84，3.80時間であった．雄性ラットにおいて，20～100mg/kgの範囲でC_max，AUCに用量依存的な関係が認められた．一方，雄性ラットに静脈内投与(5mg/kg)した時，1時間までは緩やかに減少し，その後，半減期2.40時間で速やかに減少した．雄性および雌性ラットの経口投与(50mg/kg)では，性差は見られなかった．雄性ラットにHY-770を20～100mg/kg経口投与後の血清中未変化体濃度は，いずれも10分で最高濃度に達したが，血液中放射能濃度よりかなり低かった，この時のT_1/2は0.45～0.88時間であった．
2．雄性および雌性ラットに¹⁴C-HY-770を経口投与(50mg/kg)した時，大部分の組織は0.5～1時間で最高濃度に達し，速やかな組織への分布が見られた．特に肝臓，腎臓で高い放射能が見られ，脳，脊髄へも移行することが確かめられた．各組織からの消失は速やかで，残留性は認められなかった．全身オートラジオグラフィーの結果もHY-770の良好な吸収性，組織への迅速な分布および消失を支持していた．雄性ラットにHY-770を経口投与(501ng/kg)した時の主要臓器における未変化体の濃度は，脳，脊髄を含めて各組織で血清中の未変化体濃度よりも高く，HY-770の良好な組織移行性が見られた．
3．雄性のマウス(50mg/kg)，ラット(50mg/kg)およびイヌ(5mg/kg)に¹⁴C-HY-770を経口投与した時，放射能は7日間で尿中に82.1～91.8%，糞中に6.9～16.1%が排泄された．雄性ラットに静脈内投与(5mg/kg)した時も，尿，糞中排泄のパターンは経口投与時と類似しており，吸収は完全であった．雌性ラットに経口投与(50mg/kg)した時の尿，糞中排泄率は雄性ラットとほぼ同様であり，性差は見られなかった．雄性ラットにおける放射能の胆汁排泄率は，24時間で23.1%であり，胆汁中放射能の約70%が再吸収され，腸肝循環が認められた．
4．in vitroの蛋白結合率はラット，イヌ，ヒトでそれぞれ75.7，70.6，85.5%であった．ラット，イヌでのin vivo蛋白結合率は，0.5時間でそれぞれ31.6%および36.5%であり，時間経過とともに減少した．
5．¹⁴C-HY-770を妊娠ラットに経口投与(50mg/kg)した時，胎仔中の放射能濃度は母体の血液中濃度に比べて低かった．
6．¹⁴C-HY-770を哺育中のラットに経口投与(501ng/kg)した時，乳汁中の放射能濃度は血液中濃度に比べて約2倍高かった．同様にHY-770を投与した時の未変化体の乳汁中濃度は，血清中濃度に比べて約7倍高かった．

抄録全体を表示

brovanexine(BvX)およびBR-227の去疾効果を検索する目的で，これら両薬物の連続経口適用時の気管腺に含有される酸性糖蛋白(AGP)の動態を含めた分泌活性に及ぼす影響について，bromhexine(BH)と比較検討を行った．実験には，Wistar系雄性ラット(体重152～160g)を用いた．BvXとBR-227の10，20mg/kgならびにBHの10mg/kgを1日1回，1，3，7および14日間連続経口適用した．最終適用後，pentobarbital-Na麻酔下で，潟血致死し，気管を摘出して，光顕用組織標本を作製した・気管腺の活性は，先に報告した組織学的/組織化学的指標に従い計量的に解析した．BvX，BR-227およびBH適用群に於いて，気管腺腺房外径は大きな変化が生じなかったが，腺房内径(A^I)は，適用第1日目から増加傾向を示し，3日間以上の適用では，著明な増加が認められた．気管粘膜固有層の厚さに対するA^Iの比率(A^IWR)は，BvXおよびBR-227の20mg/kg適用群で，適用第1日目より，また，10mg/kg適用群では，3日間適用から増加が生じた．一方，BH適用群に於いては，1，3日間適用でcontrol群との間に差は見られず，7および14日間適用で増加が認められた．また，alcian blue-periodic acid染色で青の色調を示すAGP高含有腺房細胞数は，各薬物の適用第1日目から減少を生じ，これら薬物の7および14日間適用では，alcian blue染色陰性の細胞も出現した．これらの組織化学的変化は，各薬物間に於いて，発現時期および作用強度に差が認められなかった．以上の結果より，BvXおよびBR-227の連続経口適用は，気管腺の分泌活性を充進すると共に，腺房細胞に含有されるAGPに対して溶解作用を示すことが明らかとなった．そして，これら両薬物は，気管腺分泌亢進作用に比較して，粘液溶解作用をより惹起しやすいことが示唆された．

抄録全体を表示

A simple, sensitive and accurate method for the determination of tiquizium ion, a quaternary ammonium ion, in the human serum and urine is described. The method is based on the extraction of biological fluids with chloroform under alkaline conditions and on reversed-phase high-performance liquid chromatography. Quantitation is possible down to 0.2 ng/ml of tiquizium ion using 2 ml of serum and down to 2 ng/ml using 2 ml of urine. Serum levels and urinary excretion data are obtained with this method for twelve healthy volunteers who had received a 5 mg, 10 mg and 20 mg of oral dose of tiquizium bromide.

抄録全体を表示

HY-770 の排尿反射並びに尿道内圧に及ぼす作用を，ラット，イヌおよびネコを用いて検討し，その作用を頻尿治療薬である flavoxate・HCl (flavoxate)，terodiline・HCl(terodiline)および oxybutynin・HCl(oxybutynin)と比較した．1)HY-770 は静脈内投与(2，4mg/kg)および十二指腸内投与(12.5，25mg/kg)によって，ラットの律動的膀胱収縮を用量-依存的に消失させ，その消失作用の活性は静脈内投与ではflavoxate，terodiline および oxybutynin とほぼ同等であったが，十二指腸内投与ではflavoxate よりも明らかに強く，terodiline と同等かそれ以上であった．2)HY-770の静脈内投与(3，4あるいは8mg/kg)は，ラット，イヌおよびネコの膀胱内圧曲線の排尿までの時間(実質膀胱容量)を用量-依存的に排尿圧に影響を及ぼすことなく増加させ，HY-770の十二指腸内投与(25mg/kg)もネコの実質膀胱容量を増加させた．3)HY-770の静脈内投与(4，8mg/kg)は，ラットの下腹神経切断あるいは慢性膀胱カテーテル挿入による頻尿モデルの実質膀胱容量を用量-依存的に増加させた．4)HY-770の十二指腸内投与(25mg/kg)は，イヌの尿道内圧をわずかに低下させた．以上の結果より，HY-770は神経因性膀胱や不安定膀胱などによる頻尿症状の改善に有効性が示唆された．

抄録全体を表示

The compounds of 2-methyl-3-pyrrolidinopropiophenone structure, in which the p-position of phenyl group is hydrogen, alkyl group (C₁-C₄), cyclohexyl group or fluoromethyl group, were synthesized and the centrally acting muscle relaxant activities of these compounds were studied after peroral or intraduodenal administration. On the muscle relaxant activity in rotating rod method in mice, compound which contains ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl group had almost equipotent inhibitory activity, but the inhibitory effect on the anemic decerebrate rigidity in rats of ethyl substituent compound was stronger than other compounds. The muscle relaxant activities of the compound containing cyclohexyl or fluoromethyl group were weaker than those of other compounds. The hexobarbital induced sleeping time was more prolonged by the compound containing hydrogen or butyl group at p-position. Toxicities (body weight decrease or mortality) in mice and rats were potentiated according to the length of alkyl chain. These results suggested that ethyl group would be suitable for the p-substituent of phenyl group of the compounds as a centrally acting muscle relaxant. The pyrroridinopropiophenone derivatives had stronger inhibitory effect on convulsion induced by nicotine, as compared with the piperidinopropiophenone analoges.

抄録全体を表示

1．ラットにHY-770(50mg/kg)を経口投与した時，24時間までの尿における未変化体は0.89%に過ぎず，一方，多くの代謝物が見られるので，HY-770は代謝を受けやすい化合物であることがわかった．
2．主な代謝物6種の構造が決定され，それらは(I)ベンゼソ環側鎖エチル基の酸化，(II)ケトン基の還元，(III)ピロリジン基の開裂の3つの代謝経路により生成していると考えられる．
3．排泄率の高い代謝物は，いずれも上記の(I)ベンゼン環側鎖エチル基の酸化による生成物で，ラットにおいては，この部位の変化が主代謝経路であると考えられる．

抄録全体を表示

It is known that Ni-40Cr-4Al (mass%) alloy and Ni-38Cr-3.8Al alloy possess high hardness in aging condition by precipitating α-chromium and γ’ (Ni₃Al). So far the alloys have so poor hot workability that the alloys have been investigated in the condition of as-cast coarse grain structure. Recently we succeeded in hot working of the alloys by optimizing chemical compositions and heating temperature and could obtain the finer grain alloys.
In this study the influence of solution treatment and aging on the microstructure and hardness of two kinds of hot rolled Ni-Cr-Al alloys with fine grain structure was investigated, which were Ni-38Cr-3.8Al and Ni-38Cr-4.2Al.
Both alloys maintained fine grain of austenite phase in solution treatment condition with some of spheroidzing α-chromium and the hardness was under 200HV. However, by dissolving almost all of α-chromium phase, the austenite grain drastically coarsened. In case that the cooling rate after soluntion treatment was slow, the hardness was getting high by precipitating α-chromium and γ’ phase in the grain boundary. In the aging condition, fine grain structure has faster precipitating rate than coarse grain structure because of increasing precipitation site in grain boundary. The peak aging hardness of Ni-38Cr-4.2Al alloy was higher than that of Ni-38Cr-3.8Al alloy. That was due to increasing the amount of α-chromium and γ’ phase.

抄録全体を表示