De novo Based Ligand generation and Docking studies of PPARδ Agonists: Correlations between Predicted Biological activity vs. Biopharmaceutical Descriptors

抄録

PPARδ作用薬として、一連の二アリル置換チアゾール類とオキサゾール類について、分子ドッキングを実施した。Molegro Virtual Docker v4.0.0を用いて、代表的な化合物セットを3D5Fの活性部位領域中に結合させるために、ドッキング手法を適用した。それらの化合物について、結合自由エネルギー（kcal/mol）と対数値（1/EC₅₀）の間には良い相関関係がみられた（r²=0.719）。ドッキングシミュレーションは結晶構造の結合様式とほとんど同じような、つまり、RMSD が0.91Å以内の結合様式を明確に予測できた。Ar₁とAr₂置換基による検証に基づいて、単純な組み合わせを考慮しながらリガンドの設計を開始した。設計化合物について、ACD/ChemSketch v12.0を用いて、生物薬学的特性、すなわち、疎水性（logP）、溶解性（logS）、イオン化定数（pKa）、分布係数（logD）を計算した。評価のために、水素結合相互作用を調べるとともに、生物活性予測値（log(1/EC₅₀)）と生物薬学的特性値との間の２変数による統計的な相関を検討した。こうしてリガンド11（cC）はPPARδに対して高い結合エネルギー（-206.73 kcal/mol）を示すことがわかった。この結果は、設計リガンドとPPARδ結合部位領域との間で起こる相互作用の型を理解し、二アリル置換チアゾール類とオキサゾール類のAr₁とAr₂置換基の重要性を説明するのに役立つものである。