フェニルアラニン水酸化酵素変異体の活性低下と阻害剤のシャペロン効果に関するin silico要因解析

抄録

フェニルケトン尿症(PKU)は、フェニルアラニン水酸化酵素(PAH)の変異による酵素活性の低下によって生じる、先天的なフェニルアラニン代謝異常である。近年、変異型PAHの酵素活性を回復させる低分子化合物(ファーマコロジカルシャペロン; PhC)が複数提案されており、PKU治療のための新規治療薬としての可能性を有している。より有効なPhC薬の分子設計のために、変異によるPAHの活性低下機構およびPhCの作用原理の理解が重要である。本研究では、分子動力学法によりこれらのメカニズムを解析した。この結果、PAH活性部位の熱運動が変異によって増大することが示された。この結果は変異による活性部位の熱運動の増大によって酵素活性が低下することを示唆する。加えて、PhCの結合による変異型PAH活性部位の熱運動の安定化によって、酵素機能が回復されることが示された。