症例報告
発症時抗アクアポリン4抗体陰性であり，のちに陽性に転じた視神経脊髄炎スペクトラム障害の1例
2022 年 62 巻 5 号 p. 351-356
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2022 年 62 巻 5 号 p. 351-356
抗アクアポリン（aquaporin，以下AQPと略記）4抗体陰性で多発性硬化症（multiple sclerosis，以下MSと略記）として加療していたが，再発時に陽性となり，視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorder，以下NMOSDと略記）と診断した1例を経験した．58歳女性，左顔面痛・嘔吐・吃逆で発症しMRIで延髄から頸髄にT2高信号を認めた．ステロイドパルス療法で症状は改善したが，半年後に左顔面痛・複視・歩行障害が出現し，左中小脳脚に新規病変を認めた．時間的空間的多発性と抗AQP4抗体陰性よりMSと診断した．フィンゴリモドで3.5年間経過良好だったが発症8年後に短期間に多発する視神経炎，脳病変が出現した．この際，抗AQP4抗体陽性化を認め，NMOSDと診断した．NMOSDでは抗体が後から陽性化する例があり，MSとして加療中に再発を繰り返す場合には抗AQP4抗体再検を考慮すべきである．
We report a case of a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) who was originally treated for multiple sclerosis (MS) due to a negative anti-aquaporin-4 (AQP4) antibody test, but later the antibody titer became positive. A 58-year-old woman without prior medical history developed acute left facial pain, vomiting, and hiccups. MRI showed an intraparenchymal lesion extending from the medulla oblongata to cervical cord with high T2-weighted signal intensity. The patient responded to steroid pulse therapy. However, she developed diplopia and gait disturbance after six months, and follow-up MRI revealed a new lesion in the left middle cerebellar peduncle. The patient was diagnosed with MS due to the dissemination in the time and space of her lesions and negative anti-AQP4 antibody status. There was no relapse for three and a half years on fingolimod therapy. However, a severe relapse occurred four years later that involved optic neuritis and multiple new brain lesions. During this episode, the anti-AQP4 antibody test was positive, and the patient was diagnosed with NMOSD. This case highlights the possibility that seroconversion of anti-AQP4 antibody may occur at any time in NMOSD patients. Therefore, this diagnostically paramount antibody should be measured several times during the treatment of relapsing-remitting MS in patients with repeat frequent recurrences and uncommon symptoms of MS.
アクアポリン（aquaporin，以下AQPと略記）は細胞膜に存在する水チャネルであり，そのアイソフォームの一つであるAQP4は血液脳関門のアストロサイトの足突起に豊富に存在している．2004年に視神経脊髄炎（neuromyelitis optica，以下NMOと略記）に特異的なIgG（NMO-IgG）が発見され1），その標的抗原がAQP4であることが報告された2）．NMOの診断は，以前は2006年にWingerchukらにより発表されたNMO診断基準が用いられてきたが3），診断基準を満たさない抗AQP4抗体陽性例や，診断基準を満たす抗体陰性例が存在し，多発性硬化症（multiple sclerosis，以下MSと略記）・NMOの鑑別については様々な議論がされてきた．2015年に新たな国際診断基準が提唱され，視神経炎，脊髄炎，最後野病変，脳幹病変，視床下部・間脳病変，特徴的な大脳病変が存在する症例で抗AQP4抗体が陽性となればNMOスペクトラム障害（NMO spectrum disorder，以下NMOSDと略記）と診断できるようになり4），MS・NMOSDを鑑別する上で抗AQP4抗体はますます重要となった．NMOSDは一部のMS治療薬で増悪することが知られており5），二つを鑑別することは治療方針決定に非常に重要である．今回我々は，当初抗AQP4抗体陰性だったが，MSとして加療中に再発が頻回となり，発症後8年時の測定で血中抗AQP4抗体が陽性化したNMOSDの症例を経験したので，その詳細な臨床経過を報告する．
患者：58歳女性
主訴：右顔面痛
既往：腎結石．毎年人間ドックを受けているが，特に異常を指摘されていない．
家族歴：特筆すべきことなし．
嗜好：機会飲酒，喫煙歴なし．
現病歴：2010年10月某日，右顔面に激痛が出現した．近医耳鼻科でヘルペスウイルス感染による三叉神経痛を疑われバラシクロビルを処方されたが，改善しないため発症翌日に当院を受診し，カルバマゼピンを開始した．発症2日後より嘔吐があり，近医で頭部MRIを撮像されたが特に異常を認めなかった．その後も症状は改善せず，発症9日後より吃逆が止まらなくなった．発症12日後より嘔吐が頻回となり，翌日精査目的で入院となった．
入院時現症：体温37.1°C，血圧134/72 mmHg，心拍102 bpm．吃逆，嘔気，歩行時のふらつきを認めた．右三叉神経第2・3枝領域に疼痛を認めたが，その他明らかな神経学的脱落所見を認めなかった．
入院時血液検査所見：WBC，CRP，甲状腺機能，IgG，IgA，IgM，C3，C4，RFは正常，抗dsDNA抗体，抗Sm抗体，抗SS-A抗体，抗SS-B抗体は陰性，抗核抗体は80倍，抗AQP4抗体は東北大学のCell-based assay（CBA）法で陰性だった．
入院時髄液検査所見：初圧110 mmH2O，細胞数3/μl（多形核球0，単核球3），糖69 mg/dl（同時血糖117 mg/dl），蛋白26 mg/dl，クロール122 mmol/l，オリゴクローナルバンド陰性，ミエリン塩基性タンパク <31.3 pg/ml．
入院時画像検査所見：頭部及び脊髄MRIで，拡散強調画像（diffusion weighted imaging）/T2強調画像にて延髄～上部頸髄に長径23 mm大の高信号域を認め，造影T1強調画像にて辺縁領域に造影効果を認めた（Fig. 1A～C）．その他の部位に造影効果を認めなかった．胸腹部CTでは特記すべき異常所見を認めなかった．
Sagittal MRI of the brain and cervical cord showed an extensive intraparenchymal lesion extending from the medulla oblongata to the cervical cord on high diffusion-weighted images (A) and having high T2-weighted signal intensity (B) at first admission in 2010. Gadolinium-enhanced T1-weighted images showed peripheral enhancement (arrow) of the lesion (C). A new lesion appeared in the left middle cerebellar peduncle in 2011 (D), MRI revealed another lesion in the medulla oblongata with high T2-weighted signal intensity in 2012 (E) and another new cervical spinal cord lesion appeared in 2014 (F). (1.5 T; A: TR 4,200 ms, TE 94 ms; B: TR 3,468 ms, TE 99 ms; C: TR 500 ms, TE 12 ms; D: TR 3,520 ms, TE 95 ms; E: TR 4,000 ms, TE 95 ms; F: TR 3,300 ms, TE 88 ms). TR: Repetition Time; TE: Time to Echo.
脳脊髄炎と診断しステロイドパルス療法を3日間施行した．パルス中に右三叉神経痛は軽減したが，左三叉神経第2・3枝と右頸部から耳介後部にかけての疼痛が出現した．また両手の脱力も出現した（握力右14 kg，左15 kg）．パルス終了後，後療法としてプレドニゾロン（Predonisolone，以下PSLと略記）50 mg/日で開始した．左三叉神経痛・握力低下・吃逆は速やかに改善し，外来でPSL漸減の方針となった．
外来でPSL 8 mg隔日投与まで漸減したが，2011年6月三叉神経痛の再燃を認めステロイドパルス療法を施行した．
その後再度PSLを10 mg/日まで漸減したが，11月には瞳孔不同（右4 mm/左8 mm）・左方視時の複視・左顔面感覚異常（痺れ）・歩行障害を認め，同日緊急入院となった．MRI T2強調画像で左中小脳脚に高信号域を認めたが（Fig. 1D），造影効果は認めなかった．一般血液検査項目や可溶性IL-2レセプターは正常範囲内だった．時間的空間的多発性と抗AQP4抗体陰性よりMSと診断した．ステロイドパルス療法施行後PSLを漸減し，インターフェロン（interferon，以下IFNと略記）β1aを導入した．自力歩行可能となったため12月退院となった．
その後外来でPSL 8 mg隔日投与にまで漸減したが，2012年8月にふらつきが出現した．MRI T2強調画像で延髄に新規に高信号域を認め，ステロイドパルス療法を施行した（Fig. 1E）．
再度PSLを50 mg/日で再開し病状をみながら外来で投与量を漸減した．PSL 9 mg隔日投与となったところで2014年3月にC2/3レベルに再発病変を認め（Fig. 1F）ステロイドパルス療法を施行した．この際に抗AQP4抗体を再検したが，M1抗原を使用したEnzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay（ELISA）法で2.5（<5.0 U/ml）と陰性だった．IFNβ1aによる再発予防効果に乏しいため，同年6月フィンゴリモドを導入し，PSLは速やかに漸減終了した．
フィンゴリモド開始後約3年半は再発なく経過していたが，2018年1月左頭頂部付近の頭痛，10日後右眼の視野異常（薄い黒い影が視野の半分にかぶった感じ）が出現した．MRI T2強調画像で側頭葉・前頭葉の大脳白質に多発する高信号を呈する病巣が出現しており，同病変は造影T1で一部リング状の高信号を呈した（Fig. 2A, B）．フィンゴリモドによる薬剤性の進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy）が疑われ，投薬中止の上緊急入院となったが，髄液のJCウイルスPCRは200 copy/ml未満だった．眼科診察で右眼中心暗点を認め，眼窩部造影MRIで右視神経に造影所見を認めた．球後視神経炎を伴うMSの再燃と考えられたため，ステロイドパルス療法を2クール行い，PSL 40 mg/日で開始し速やかに漸減終了した．パルス後のMRIでは視神経の造影効果は残存していたが，症状は改善傾向であり，リンパ球の回復を待ってフマル酸ジメチルを導入した（Fig. 3）．
Short T1-inversion recovery image showed multiple hyperintense white matter lesions in the bilateral temporal and frontal lobes (A). Gadolinium-enhanced T1-weighted images showed partial enhancement (B). T2-weighted images taken in March revealed multiple new lesions in the right middle cerebellar peduncle, pons and cerebral white matter (C, D), and other new cerebral white matter lesions appeared in May (E, F). One month later, a cervical spinal cord T2-weighted image revealed an extensive intraparenchymal lesion (G) with partial gadolinium enhancement on T1-weighted image (H). (3.0 T; A: TR 4,500 ms, TE 64 ms; B: TR 600 ms, TE 11 ms; C, D, E, and F: TR 5,000 ms, TE 96 ms; G: TR 3,300 ms, TE 88 ms; H: TR 591 ms, TE 8.5 ms). TR; Repetition Time, TE; Time to Echo.
The figure shows the clinical course and treatment of the patient. Multiple clinical recurrences occurred and methylprednisolone pulse therapy was effective each time. After confirming the negative result of the anti-aquaporin (AQP) 4 antibody test, interferon β therapy was started and continued until the next recurrence in 2012. Treatment was then switched to fingolimod therapy and there was no clinical recurrence for three and a half years. Severe recurrences occurred in 2018 and this time the anti-AQP4 antibody test was positive. Mycophenolate mofetil therapy was started and since than there has been no clinical recurrence for more than three years. mPSL; methylpredonisolone, PSL; predonisolone.
しかし，同年3月下旬に右眼の急激な視力低下と眼球運動障害が出現し，頭部MRIを再検したところ両側大脳白質及び脳幹に多発する新規病変を認め（Fig. 2C, D），ステロイドパルス療法を施行し眼球運動障害は改善した．さらに，4月末より左側頭部痛が出現し5月初旬に施行した頭部MRIで，両側大脳白質に新規病変を認め（Fig. 2E, F），ステロイドパルス療法を施行し頭痛は軽減した．5月末に頸部痛が出現し，MRI T2強調画像で頸髄に造影効果のある新規病変を認めた（Fig. 2G, H）．治療抵抗性と考えられたため，血漿交換を行った（Fig. 3）．この時点の血液検体で抗AQP4抗体 >40 U/ml（M23抗原によるELISA法，正常値 <0.3 U/ml）となり，NMOSDと診断した．フマル酸ジメチルは中止し，血漿交換後はPSL 20 mgで再開した．リンパ球の回復を待ってミコフェノール酸モフェチルを導入しPSLは漸減終了した．ミコフェノール酸モフェチルを投与開始してから臨床的にも画像上も3年間再発は認めていない．また，他の自己免疫疾患や悪性腫瘍の発症もなく経過良好である．
本症例は事前にステロイド加療歴がなく，かつ発症後の検体を使用したCBA法で抗AQP4抗体陰性だったにもかかわらず，発症8年後の検体ではELISA法で陽性が得られたという点で示唆に富む症例だと考えられる．
抗AQP4抗体の陽性化がみられたNMOSDの症例は過去に13例報告がある．Moriらは，9年前の保存血清では抗AQP4抗体陰性だったが，脊髄炎発症時の血清で陽性化を認めた脊髄炎のみの発症例を報告した6）．またYokoyamaらは6ヶ月前の保存血清では抗AQP4抗体陰性だったが，発症時の血清では陽性化を認めた脊髄炎のみの発症例を報告した7）．いずれも抗体価の上昇がNMOSDの発症に寄与した可能性が指摘されている．また，小川らは3回目の測定で抗AQP4抗体の陽性化を認めた難治性両視神経炎の症例を報告し，再発難治性視神経炎あるいは脊髄炎症例では複数回抗体測定を行う重要性を指摘した．ただし小川らの症例はステロイドパルス療法治療後の検体での測定だった8）．またMatsuokaらから，初発から5年，5.9年後にそれぞれ抗AQP4抗体が陽性となった症例が報告されている9）．また，Matsushitaらの報告では再発を繰り返す視神経脊髄型MS（optico-spinal MS）14例を長期フォローした結果，3例で抗体陽性化が見られた（それぞれ初発から1.17，7.59，11.8年後）が，抗体が陰性化した例はなかった．MS患者では中枢神経を標的とした様々な抗体が報告されているため抗AQP4抗体が二次的に上昇した可能性が指摘されている10）．また宮本らは再発時治療前の検体を使用して経過中に抗AQP4抗体陽性になった症例5例を報告した．5例とも女性で，抗体陰性時から重度の視神経炎や脊髄炎を繰り返し，ステロイドパルス療法への反応性は弱く，2例は血漿交換により改善したが，IFNβ導入後抗AQP4抗体が陽性となり，その後脊髄病変も増大した．そのため，IFNβが抗体陽性化の誘因である可能性を指摘している11）．
また抗AQP4抗体偽陰性の要因として，第一にELISAなど洗浄過程のある測定方法の場合に抗体を洗い流してしまった，第二に自己抗体が低力価だった12），第三にステロイドの持続内服などの治療によって抗体価が低下していた可能性などが既に指摘されており13），治療抵抗例や特にELISA法で陰性だった場合は，再検が望ましいとされている．
本症例は抗体価測定前のステロイド加療歴はなく，かつ発症後の検体を用いたにもかかわらず，抗AQP4抗体陰性であり，その後の経過中に抗体が陽性化した点が興味深い．本症例が初回検査で陰性だった要因としては，まず初期に抗体が低力価だった可能性がある．初回測定はCBA法（東北大学）によって行われており，現存する検査方法の中では最も感度特異度が高い手法を使用した．しかし，それでも感度85％，特異度100％の検査であり14），低力価などによる偽陰性の可能性は完全には否定できない．第二に，Matsushitaらや宮本らの報告のように，IFNβの使用や度重なる再発によって二次的に抗体が陽性化した可能性がある．しかし，NMOSDはIFNβやフィンゴリモドなどで悪化することが知られているが5），IFNβを使用していた時期はステロイドパルス療法の反応性は良好であり，フィンゴリモドに変更後3年半ほど小康状態だったことから，臨床経過が一致しない印象がある．第三に，発症8年後時点での抗AQP4抗体陽性が偽陽性だった可能性については，この時の結果はELISA法だが，M1抗原より感度特異度とも高いM23抗原を使用した検査に変更されていること，抗体価も強陽性であることから，偽陽性の可能性は極めて低いと考える．しかし，これらの可能性は，抗体価の経時的な定量検査が行われていないことから，推測の域をでない．他の自己免疫疾患や悪性腫瘍の存在が抗AQP4抗体の陽性化に関与した可能性はあるが，本症例では毎年人間ドックを行っているにもかかわらず，発症から11年間の経過の中で他疾患の出現は認めていない．
後方視的に振り返ると，本症例はMSとして非典型的な点が認められるが，まだNMOSDの概念が提唱されていなかった初発当時，NMOの診断には視神経炎と急性脊髄炎の両方が必須だったため，本症例をNMOと診断することは困難であった．しかし，初発時の画像で延髄から頸髄にかけてのやや長さのある病変がある点や，脳室周囲の病変に乏しかった点，吃逆・嘔吐といった延髄最後野病変の症状があったことを考慮すると，MSとしては非典型的であり，当初よりNMOSDの病態として矛盾しない臨床経過であったと考えられる．本症例では治療経過中にフィンゴモリド単剤で約3年半の寛解状態が続いた時期はあったが，その後病勢の悪化とともに抗AQP4抗体価も上昇したものと推測された．今回のように，当初は抗AQP4抗体が陰性であっても臨床的にMSとして非典型的な点がある場合，一旦NMOSDに準じてステロイドを中心とした治療を行っていき，経時的に抗AQP4抗体価の推移を確認する必要がある．
また，ここ十数年で国内の抗AQP4抗体測定を取り巻く環境は大きく変化している．抗AQP4抗体測定は2013年より保険収載されているが，感度特異度の低いM1抗原を使用したELISA法だった．2017年からは感度特異度の高いM23抗原を使用したELISA法に変更されている．現時点で最も感度特異度の高いのはM23抗原を使用したCBA法である15）．再発や治療抵抗性を示す症例は，過去の抗体検査結果に加え測定方法も確認し，抗体再検を検討すべきと思われる．特に初発が2013～2016年の症例は確認する意義が高いと思われる．
以上より，NMOSD症例の中には抗AQP4抗体が後から陽性化する症例があり，MSとして加療中に再発・難治性を示す症例においては，複数回の測定が望ましいと考えられる．
謝辞：抗AQP4抗体を測定いただいた，国立病院機構米沢病院・東北大学医学部神経内科学教室高橋利幸先生に深謝いたします．
本論文の要旨は日本神経学会第117回近畿地方会（2020年12月5日）で発表したものです．
※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
