PARP阻害薬の感受性に影響を及ぼすクロマチンリモデリング因子ALC1

抄録

ポリADPリボシル化酵素であるPARP1およびPARP2(Poly （ADP-ribose)polymerase: PARP）は，DNA一本鎖切断(DNA single strand break: SSB)修復の中枢を担う分子である．SSBを感知し損傷部位に結合したPARPは，自己やヒストン等のポリADPリボシル化を誘導し，DNA修復関連因子を集積させた後，損傷部位から解離する．酵素活性を阻害するPARP阻害薬は，SSB修復の抑制とPARPのDNAへの捕捉(PARP trapping)を誘導する．これらのPARP阻害薬の影響は，複製過程でDNA二本鎖切断に変換された後，相同組換え(homologous recombination: HR)により修復される(図1)．そのためPARP阻害薬は，HRが正常な細胞と比較してHRが欠損した細胞に対して強い細胞毒性を示す．現在では，オラパリブなどのPARP阻害薬がHRを欠損したがんの治療に使用されている．一方で，PARP阻害薬耐性の腫瘍も確認されており，PARP阻害薬の治療効果を高める方法が模索されている．
最近いくつかのグループにより，クロマチンリモデリング因子であるAmplified in liver cancer 1(ALC1)が，HR欠損がん細胞およびPARP阻害薬耐性がん細胞に対するPARP阻害薬の感受性を制御することが相次いで報告された．本稿では，Vermaらの論文について紹介する．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Bryant H. E. et al., Nature, 434, 913-917(2005).
2) Farmer H. et al., Nature, 434, 917-921(2005).
3) Verma P. et al., Nat. Cell Biol., 23, 160-171(2021).
4) Blessing C. et al., Mol. Cell, 80, 862-875(2020).
5) Hewitt G. et al., Mol. Cell, 81, 1-17(2021).