ファルマシア
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57 巻, 10 号
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目次
  • 目次／ミニ特集にあたって／表紙の説明
    2021 年 57 巻 10 号 p. 880-881
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_880
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    ミニ特集：高尿酸血症研究の最前線
    ミニ特集にあたって：2020年10月に閣議決定された「循環器病対策推進基本計画」には，循環器病を引き起こす生活習慣病として，高血圧症や，脂質異常症，糖尿病，慢性腎臓病などとともに高尿酸血症も挙げられている．高尿酸血症の治療薬として頻用されているフェブキソスタットやトピロキソスタットに加えて，昨年新たに上市された選択的尿酸再吸収阻害薬であるドチヌラドは，いずれも我が国で開発された薬剤であり，この分野における我が国の研究者の貢献は非常に大きなものがある．今回のミニ特集では，高尿酸血症に関する研究や創薬で活躍されている先生方に最新の情報をまとめていただいた．ぜひ興味を持ってお読みいただければ幸いである．
    表紙の説明：今月の表紙は，オミナエシを題材にした「萩の花尾花葛花撫子の花女郎花また藤袴朝顔の花」である．これは万葉集の代表歌人の山上憶良の作で，秋の七草を並べただけの和歌らしくない和歌だが，この和歌で憶良が選んだ七草が，現代でも秋の七草として親しまれているとは小さな驚きだ．電子付録では，憶良や同時代を生きた他の歌人，そして，秋の野原を彩るオミナエシをはじめとする秋の七草を通じて，まほろばの奈良時代を覗き見ることにしたい．
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グラビア
オピニオン
Editor's Eye
ミニ特集　最前線
ミニ特集　最前線
ミニ特集　最前線
ミニ特集　最前線
ミニ特集　最前線
  • 高尿酸血症の病態とその治療
    市田 公美
    2021 年 57 巻 10 号 p. 907-911
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_907
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    電子付録
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    エネルギー担体であるATPの構成成分であるアデニンそしてグアニンは、プリン骨格を持ったプリン塩基でありプリン体とも呼ばれる。これらは核酸の構成成分でもあり、その最終代謝産物が尿酸である。尿酸は細胞膜を通過する際には、トランスポーターを介して輸送される。近年、全ゲノム関連解析やトランスポーター研究の進展を通して、生体内の尿酸動態や高尿酸血症の発症メカニズムについて多くの知見が集積されてきた。血清尿酸値は、尿酸への代謝量（産生量）と腎臓を中心とした尿酸排泄能のバランスにより決定される。高尿酸血症は、そのバランスが尿酸プールの増大する方向に働いたときに起こり、その機序により病型として分類されている。本稿では、体内での尿酸の動態、高尿酸血症の病型と薬物治療について概説する。
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ミニ特集　最前線
  • 高尿酸血症治療薬の歴史とその現状
    細谷 拓司
    2021 年 57 巻 10 号 p. 912-916
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_912
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    高尿酸血症は，痛風の原因となるだけでなく，合併症として尿路結石や腎結石を引き起こし，さらには腎機能の低下から最終的には腎不全に至る．加えて高尿酸血症は，糖尿病や高脂血症，肥満などの生活習慣病と関連することが明らかになってきていることから，高尿酸血症に対する治療が注目されている．また近年では，既存薬の問題点の改善を目的に，国内製薬企業から新薬が次々と開発され，高尿酸血症治療の重要性が再認識されている．本稿では，国内で使用可能な高尿酸血症治療薬を中心に，作用機序の観点から，尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬に分け，代表的な薬剤とそれらの特徴を比較しながら紹介する．
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最前線
  • 生体イメージングの進歩と新たな技術開発への挑戦
    粟生 智香, 菊田 順一, 石井 優
    2021 年 57 巻 10 号 p. 917-921
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_917
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    電子付録
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    近年、顕微鏡の進歩により、個体を生かしたまま、生きた細胞の時空間的な挙動を観察する生体イメージング技術が発展している。我々は特に、骨組織の破骨細胞や骨芽細胞の動態や機能・相互作用を可視化する系を立ち上げた。この系を用いて、骨リモデリングのメカニズムや、ビタミンD製剤などの骨粗鬆症治療薬、関節リウマチに対する生物学的製剤などの作用機序を従来の研究とは異なる視点から明らかにすることができた。さらに他臓器への応用として、脂肪組織における慢性炎症のメカニズムの解明、血管内を循環する好中球のイメージングの話題も取り上げる。
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最前線
  • 翻訳異常に対する品質管理機構の最前線
    稲田 利文
    2021 年 57 巻 10 号 p. 922-926
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_922
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    翻訳伸長反応の正確かつ厳密な制御は、正確な遺伝子発現に極めて重要である。異常翻訳が品質管理機構によって認識され、異常な翻訳産物が排除されることで、正確な遺伝子発現が保証される。Ribosome-associated Quality Control (RQC)は、合成途上の異常タンパク質の凝集を抑制して分解へと導き、タンパク質の恒常性を維持し，細胞の機能を守る極めて重要かつ普遍的な機構である。RQCと神経変性や自閉症、自然免疫との関連も明確になっている。急速に進展する翻訳品質管理の分子機構の最新の成果とその生理機能を紹介する。
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セミナー
承認薬の一覧
  • 令和3年7月承認分
    新薬紹介委員会
    2021 年 57 巻 10 号 p. 932
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_932
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    本稿では厚生労働省が新たに承認した新有効成分含有など新規性の高い医薬品について，資料として掲載します．表1は，当該医薬品について販売名，申請会社名，薬効分類を一覧としました．
    本稿は，厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課より各都道府県薬務主管課あてに通知される“新医薬品として承認された医薬品について”等を基に作成しています．今回は，令和3年7月19日付分の情報より引用掲載しています．また，次号以降の「承認薬インフォメーション」欄で一般名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果などを表示するとともに，「新薬のプロフィル」欄において詳しく解説しますので，そちらも併せて参照して下さい．
    なお，当該医薬品に関する詳細な情報は，医薬品医療機器総合機構のホームページ→「医療用医薬品」→「医療用医薬品　情報検索」（http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）より検索できます．
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承認薬インフォメーション
  • 令和3年5月承認分
    新薬紹介委員会
    2021 年 57 巻 10 号 p. 933
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_933
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    本稿では既に「承認薬の一覧」に掲載された新有効成分含有医薬品など新規性の高い医薬品について，各販売会社から提供していただいた情報を一般名，市販製剤名，販売会社名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果を一覧として掲載しています．
    今回は，57巻8号「承認薬の一覧」に掲載した当該医薬品について，表解しています．
    なお，「新薬のプロフィル」欄においても詳解しますので，そちらも併せてご参照下さい．
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最終講義
留学体験記　世界の薬学現場から
長井記念薬学奨励支援事業採用者からのメッセージ
長井記念薬学奨励支援事業採用者からのメッセージ
トピックス
  • 位置選択的不飽和化反応を用いたシキミ属天然物の全合成
    小嶺 敬太
    2021 年 57 巻 10 号 p. 940
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_940
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    C-H酸化やC-Hアミノ化をはじめとするC(sp3)-H結合の選択的官能基化は，合成終盤で官能基を導入できるため複雑な構造を有する天然物合成における有用な手法であり，近年盛んに研究されている．一方，不活性なC-H結合の切断を伴う不飽和化による選択的なアルケン形成を天然物合成に用いた例はほとんどない．今回Zhangらは，配向基を用いない位置選択的な不飽和化反応による，合成終盤でのアルケン形成を鍵としたシキミ属セスキテルペンの全合成を達成したので紹介する.
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Qiu Y., Gao S., Nat. Prod. Rep., 33, 562-581(2016).
    2) Johnson J. A. et al., J. Am. Chem. Soc., 124, 6900-6903(2002).
    3) Shen Y. et al., J. Am. Chem. Soc., 143, 3256-3263(2021).
    4) Camelio A. M. et al., Org. Lett., 13, 1517-1519(2011).
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  • リード化合物の最適化に適した構造生成器
    海東 和麻
    2021 年 57 巻 10 号 p. 941
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_941
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    近年，創薬の効率化を目的として，AIの導入が盛んに試みられている．分子設計の領域でも，「何を作るべきか」という判断を支援するAIが数多く提案されている．その一例として，初期条件を入力すると，その情報に即した構造式を自動で出力するアルゴリズムである構造生成器が挙げられる．
    構造生成器のルーツは古く，E. J. Coreyの逆合成解析システムに始まり，近年では，機械学習の一種である深層学習を構造生成器に導入する試みが盛んである．一方，既存の構造生成器では，スキャフォールドなどの固定したい部分構造が変化してしまうことも多い．リード化合物の最適化段階では，スキャフォールドを固定し，側鎖の構造変換を通して最適化するのが一般的である．そのため，スキャフォールドを保持しつつ，側鎖構造のみを変換する構造生成器も求められている．本稿では，スキャフォールドを固定し，特定の部位に側鎖を付与する構造生成器を提案したLangevinらの論文を紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Corey E. J., Wipke W. T., Science, 166, 178-192(1969).
    2) Gómez-Bombarelli R. et al., ACS Cent. Sci., 4, 268-276(2018).
    3) Langevin M. et al., J. Chem. Inf. Model., 60, 5637-5646(2020).
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  • アリの共生細菌と病原性真菌のいたちごっこ
    貞廣 優作
    2021 年 57 巻 10 号 p. 942
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_942
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    天然に存在する二次代謝産物は，独特な化学構造を有し，強力な生物活性を示すので長く創薬シーズとして利用されてきた．しかし，自然界における二次代謝産物の役割については不明な点が多い．本稿では，アリの共生細菌と病原性真菌の二次代謝産物を介した相互作用について調べた研究を紹介する．Baeらは，キノコを育てるアリの巣に形成された微生物叢に着目し，微生物間相互作用における二次代謝産物の機能について検討した．中南米に生息するTrachymyrmex属のアリは，巣の中で「菌園」と呼ばれる菌床を形成し，食料としてキノコを育てる．そして，アリの体表に共生する細菌が抗真菌物質を産生することにより，菌園の脅威となる病原性真菌から菌園を守る．すなわち，共生細菌は防御物質を産生する代わりに，アリから栄養の提供を受けるという共生関係にあると考えられている．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Bae M. et al., Org. Lett., 23, 1648-1652 (2021).
    2) Steffan S. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 112, 15119-15124(2015).
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  • ポータブルデバイスを用いたメタノール中毒のスクリーニング
    楠瀬 翔一
    2021 年 57 巻 10 号 p. 943
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_943
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    メタノール中毒になると，軽症では悪心，めまい，腹痛など，また重症では視力障害，呼吸困難，意識障害といった症状があらわれ，死に至ることもある．2020年にはCOVID-19の世界中での大流行と関連して，高濃度のアルコールを飲めば全身を消毒してウイルスを殺すことができるという誤情報や，メタノールを含む消毒用アルコールの飲用に伴う中毒事例が相次いだ．エタノールとともに摂取されたメタノールの中毒症状は，摂取後24時間以上経過してから始まることが多い．したがって，早期診断はただちに治療を開始し，患者の回復の可能性を高めるために非常に重要である．ガスクロマトグラフィー(GC)を用いた血液中メタノールの直接測定はメタノール中毒診断のゴールドスタンダードとされているが．この方法は手間がかかり，通常は専門の研究室で行われるため，診断が数時間から数日遅れる．
    最近，van den Broekらによりメタノール迅速検出のためのポータブルデバイスが開発された．　本稿では，そのデバイスの有用性に関する報告について紹介したい．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) van den Broek J. et al., Nat. Commun., 10, 4220(2019).
    2) van den Broek J. et al., Anal. Chem., 93, 1170-1178(2021).
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  • グルタミンの代謝を利用した老化細胞の生存戦略
    今江 理恵子
    2021 年 57 巻 10 号 p. 944
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_944
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    細胞老化とは，細胞に酸化ストレスやDNA損傷などのストレスがかかり，不可逆的に細胞増殖が停止した状態をさす．細胞老化は，がん化を防ぐための機構であると考えられている一方で，老化した細胞からは炎症性サイトカインや細胞外マトリックス分解酵素など，炎症やがん化を促進する物質が分泌される．これは細胞老化関連分泌現象(senescence-associated secretory phenotype: SASP)と呼ばれており，加齢に伴う体内での老化細胞の増加は，SASPによるがんや心血管疾患などの様々な加齢性疾患の原因となることが示唆されている．実際，マウスで老化細胞を除去すると，加齢性疾患の発症が抑制され寿命が延伸することが示されている．これまでに，老化細胞に選択的に細胞死を誘導する薬物(senolytic drug)として，Bcl-2ファミリータンパク質の阻害薬などいくつか報告されているが，選択性や副作用などの問題が存在し，効果が高く安全な薬物は未だ見いだされていない．本稿では，老化細胞の生存に必須なグルタミンの代謝経路を発見し，それを利用した新たなsenolytic drugについての報告を紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Baker D. J. et al., Nature, 530, 184-189(2016).
    2) Johmura Y. et al., Science, 371, 265-270(2021).
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  • アストロサイトにおけるαシヌクレインの新たな取り込み制御
    川畑 伊知郎
    2021 年 57 巻 10 号 p. 945
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_945
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    近年，超高齢社会の到来によるパーキンソン病(Parkinson’s disease: PD)患者の増加が社会問題となっており，その発症メカニズムの研究も進んでいる．PDに見られる進行性の神経変性は，線維型αシヌクレインの脳内伝播に関連していると考えられている．αシヌクレインはシナプスの機能制御や神経の可塑性に関与すると推定されているが，凝集により神経毒性を発揮する．そのため，細胞外のαシヌクレインを除去することは，その伝播や凝集を抑制するための有力な方法となる可能性がある．本トピックスでは，最近報告されたアストロサイトによるαシヌクレインの新たな細胞内取込み制御と，その伝播との関連について紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Filippini A. et al., Glia, 69, 681-696(2021).
    2) Lindstrom V. et al., Mol. Cell Neurosci., 82, 143-156(2017).
    3) Kawahata I. et al., Biomed., 9, 49-62(2021).
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  • PARP阻害薬の感受性に影響を及ぼすクロマチンリモデリング因子ALC1
    内原 脩貴
    2021 年 57 巻 10 号 p. 946
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_946
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    ポリADPリボシル化酵素であるPARP1およびPARP2(Poly （ADP-ribose)polymerase: PARP）は，DNA一本鎖切断(DNA single strand break: SSB)修復の中枢を担う分子である．SSBを感知し損傷部位に結合したPARPは，自己やヒストン等のポリADPリボシル化を誘導し，DNA修復関連因子を集積させた後，損傷部位から解離する．酵素活性を阻害するPARP阻害薬は，SSB修復の抑制とPARPのDNAへの捕捉(PARP trapping)を誘導する．これらのPARP阻害薬の影響は，複製過程でDNA二本鎖切断に変換された後，相同組換え(homologous recombination: HR)により修復される(図1)．そのためPARP阻害薬は，HRが正常な細胞と比較してHRが欠損した細胞に対して強い細胞毒性を示す．現在では，オラパリブなどのPARP阻害薬がHRを欠損したがんの治療に使用されている．一方で，PARP阻害薬耐性の腫瘍も確認されており，PARP阻害薬の治療効果を高める方法が模索されている．
    最近いくつかのグループにより，クロマチンリモデリング因子であるAmplified in liver cancer 1(ALC1)が，HR欠損がん細胞およびPARP阻害薬耐性がん細胞に対するPARP阻害薬の感受性を制御することが相次いで報告された．本稿では，Vermaらの論文について紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Bryant H. E. et al., Nature, 434, 913-917(2005).
    2) Farmer H. et al., Nature, 434, 917-921(2005).
    3) Verma P. et al., Nat. Cell Biol., 23, 160-171(2021).
    4) Blessing C. et al., Mol. Cell, 80, 862-875(2020).
    5) Hewitt G. et al., Mol. Cell, 81, 1-17(2021).
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  • DPP-4阻害薬により末梢血幹細胞移植後の急性GVHDを予防できる?
    山際 岳朗
    2021 年 57 巻 10 号 p. 947
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_947
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    移植片対宿主病(graft-versus- host disease: GVHD)は同種造血幹細胞移植における予後を規定する大きな因子の1つであり，病態や臨床像の異なる急性GVHD(主に皮疹や下痢，黄疸などの症状を呈する)と慢性GVHD(主に呼吸障害や皮膚の硬化などの症状を呈する)に大別される．HLA適合同種造血幹細胞移植においては，Grade II〜IVの急性GVHDが34〜51％で発生すると報告されている．また，同種移植における5年生存率は40〜60％程度であるが，GVHDは主な死因の1つである．予防策として，日本ではタクロリムスあるいはシクロスポリンにメトトレキサートを併用する方法が汎用されている．一方，インクレチンの不活化を行うセリンプロテアーゼdipeptidyl peptidase-4(DPP-4)は，T細胞表面に発現するCD26と同一の分子であり，T細胞の共刺激分子としても働くことが報告されている．そのため，糖尿病治療薬として用いられるDPP4阻害薬により，GVHD予防効果を示すのではないかと考えられた．本稿では，DPP-4阻害薬であるシタグリプチンが造血幹細胞移植後の急性GVHDの発現を抑制することを示唆した臨床試験の結果について紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Cutler C. et al., Blood, 124, 1372-1377(2014).
    2) Törlén J. et al., Haematologica, 101, 1417-1425(2016).
    3) Rasmussen H. B. et al., Nat. Struct. Biol., 10, 19-25(2003).
    4) Hatano R. et al., Immunology, 138, 165-172(2013).
    5) Sherif S. F. et al., N. Engl. J. Med., 384, 11-19(2021).
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資料
追悼
  • 根岸英一先生を偲んで
    柴﨑 正勝
    2021 年 57 巻 10 号 p. 938
    発行日: 2021年
    公開日: 2021/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.57.10_938
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    2010年10月6日，午後6時45分頃だった．協同研究者が私の部屋に駆け込んで来た．根岸クロスカップリングの開発により根岸英一先生へのノーベル賞授賞が決まったとの報告である．根岸先生が74歳の頃であった．共同受賞者として鈴木章先生，Heck 先生もノーベル化学賞を受賞された．私が初めて根岸先生にお会いしたのは，ハーバード大学に留学中の1975年頃であった．お会いしたと書いたが，本当は後ろ姿をお見かけしただけである．岸義人教授(当時)を根岸先生が訪問され，シラキュース大学へお帰りになられる時であった．ノーベル賞の対象になった根岸クロスカップリングは1976年の発表であり，おそらく1975年は論文投稿直前ではなかったかと思われる．根岸先生と本当にお会いし，化学のことを議論し，ビールをご一緒させて頂いたのは，小生が帝京大学薬学部に在籍中の1980年頃であった．池上四郎教授(当時)が根岸先生と大変親しくされておられ，帝京大学薬学部で素晴らしい講演をしてくださったのが御縁の始まりである．それ以来，何かにつけて励ましのお言葉をかけて下さり，私にとっては恩師に相当するような大先生でありました．ノーベル賞御受賞後も含め2度パデュー大学にお招き頂き講演をする機会も与えて下さいました．日本の将来をリードする有機化学者を育成する大津会議でも講演して下さり，常に若者を勇気づける姿勢は素晴らしいものがありました．
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