うつ病と副腎皮質ステロイドホルモン受容体

抄録

ストレス応答の中核を担う視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA系）は，外部環境刺激に適応していくために必要不可欠なものであり，その機能破綻は精神疾患の発症に深く関与していると考えられる．うつ病患者の多くで，デキサメタゾン/コルチコトロピン放出ホルモン負荷（DEX/CRH試験）における血中コルチゾール値の上昇といったHPA系のネガティブフィードバック機能障害が認められ，この障害が抗うつ薬や電気けいれん療法による抑うつ症状の寛解と同調して改善されることから，うつ病の生物学的マーカーの一つと考えられており，HPA系の機能維持はうつ病治療の標的である可能性が示されている．このような背景のもと，HPA系のネガティブフィードバック制御を担うグルココルチコイド受容体（GR）はその標的分子として注目されており，これまでに精神病性うつ病に対するGR拮抗薬の有効性が見出されている．また我々は，環境ストレス負荷モデルとしての長期隔離飼育マウス，およびグルココルチコイド長期負荷マウスを用いることで，GR拮抗薬の抗うつ様作用を示し，脳内モノアミン神経伝達物質遊離の解析から，本作用における前頭前野ドパミン神経活性との関連を見出した．一方，うつ病患者において海馬ミネラルコルチコイド受容体（MR）の発現量の低下や，抗うつ薬の長期投与によるMRの発現増加が示されており，さらに近年，遺伝学的解析からMR遺伝子多型とうつ病との関連が見出されるなど，うつ病態や抗うつ薬の作用発現におけるMRの重要性が指摘されている．そこで本稿では，HPA系の機能異常とうつ病の関連について，GRおよびMRの役割に焦点を当てながら概説し，またうつ病治療薬として開発進行中のGR拮抗薬の最新情報について紹介する．