特集 拡がるMicrophysiological systems（MPS）の利活用―創薬応用に向けた新展開―
Microphysiological systems（MPS）に関する国内外の最新動向―心臓MPSにも触れて―
2025 年 160 巻 2 号 p. 87-91
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2025 年 160 巻 2 号 p. 87-91
近年の科学の進歩により，ヒト用医薬品の非臨床試験では生体模倣システム（microphysiological systems：MPS）が注目され，医薬品開発の様々な局面で利活用されてきている．本稿では，MPSに関してこれまでの総説に記載されている内容とは異なる視点での紹介を行いたい．まず，MPSに関する世界の潮流としてmicrophysiological systemsという言葉が使われ始めた経緯についてPubMedでの検索結果を元に紹介し，2023年6月にベルリンにて開催された2nd MPS World Summitにおける演題分析の結果からMPSに対する関心臓器や製薬会社のニーズを定量化した．次に，日本におけるMPSプロジェクトとして，AMED-MPS2およびMPS-RSプロジェクトにおける筆者の活動を紹介した．AMED-MPS2プロジェクトではMPS評価系としてデバイスあるいは細胞に関する考慮すべき事項の抽出と実験的な検証，MPS-RSプロジェクトではガイドラインに適した利用目的（context of use：CoU）の検索から実施内容の決定およびMPS実用化推進協議会の設立について紹介した．一方で，筆者は心臓MPSを用いた評価系の構築にも従事している．そこで心臓が有する機能の1つである「収縮」を評価可能な心臓MPSとして開発されてきたいくつかのデバイスについて，筆者の取り組みを含めて特徴と成果を紹介した．MPSを用いた評価系は，創薬に限らず食品や化学物質の業界でも注目を浴びており，社会実装が少しずつ進んでいる．それに伴い，MPSを社会・規制の中で真にどのように利活用するべきかについて議論をする場が世界中で形成されつつある．各国では，生存競争を生き残った有用なデバイスを用いたデータの取得に注力しているようである．日本が国産MPSで世界をリードするためには，いち早く有用なデバイスを見極めて議論できるだけのデータを取得することが必要となるであろう．
MPS is already being utilized in various aspects of drug development. This paper introduces MPS from a different viewpoint in previous reviews. First, I will introduce how the term “microphysiological systems” came to be used based on the results of the PubMed search, and show the results of an abstract analysis at the MPS World Summit 2023 held in Berlin, which quantified the organs of interest in MPS and the needs of pharmaceutical companies. Next, the author’s activities in the AMED-MPS2 (the identification and experimental validation of device or cell considerations as MPS evaluation systems) and MPS-RS (the development of CoUs suitable for guidelines) projects as MPS projects in Japan will be introduced. I am also engaged in the construction of an evaluation system using cardiac MPS. The features and results of several cardiac MPS devices that have been developed for the contraction evaluation will be introduced, including the author’s own efforts. Evaluation systems using MPS are attracting attention not only in drug discovery but also in the food and chemical industries, and while social implementation is gradually advancing, discussion groups are being created around the world to discuss how MPS should truly be utilized in society and in regulations. Countries seem to be focusing on acquiring data using useful devices that have survived the race for survival. For Japan to lead the world, it will be necessary to quickly identify useful devices and acquire enough data to discuss them.
同じ特集号で執筆される鈴木先生や梨本先生の総説において，生体模倣システム（microphysiological systems：MPS）とは何か？という定義を含めた基本的なイントロダクションが記載されると考えられるため，本総説ではこれまでとは少し異なる視点からMPSについて紹介したい．
「microphysiological systems」という言葉が生まれたのは，今から11年ほど前の2013年と思われる．「microphysiological systems」をPubMedで検索すると，2012年に初めて1件の原著論文がヒットする．この論文では，「microphysiological in vitro systems」という言葉が使われており，神経細胞に対する多点電極アレイ（microelectrode array：MEA）の適用によりc-fosの発現と神経可塑性の関連を検討している．そのため，正しくは「microphysiological systems」の検索結果に含まれないかもしれない．翌年2013年には14件の原著論文・総説がヒットし，このうちの数件でタイトルに「microphysiological systems」の記載があった．14件のうち9件はシュプリンガーネイチャー社が取り扱う権威ある雑誌の1つであるStem Cell Research & Therapyであり，NCATS（National Center for Advancing Translational Sciences）が主導したThe National Institute of Health Microphysiological Systems（NIH MPS）プロジェクト（U18およびUH2/UH3）による成果であった1–9)．同じ号には，「microphysiological systems」そのものはタイトルに使用されていないが，関連するワードが本文中にちりばめられた形でNIH MPSプロジェクトに参加する研究者が著者となっている論文が多数掲載されていた．このことから，NCATSは戦略的に同一雑誌の複数の論文で「microphysiological systems」という言葉を使用することで，世界中に「microphysiological systems」を強く印象付けさせたかったのであろう．
PubMedの検索数に話を戻すと，2014年以降「microphysiological systems」のヒット数は徐々に増えており2020年の100件から2023年の251件と3年で2.5倍に増えている．2024年は8月4日時点で182件であるため，このペースだと，300件を超えることが予想される（図1a）．MPSと並んで使われているほぼ同義の言葉に「organ-on-a-chip」もある．「Organ-on-a-chip」は2012年からPubMed上でヒットし，「microphysiological systems」と同様に年々検索数は増えている（図1b）．検索数の合計は「organ-on-a-chip」が最も多く，「microphysiological systems」の約2.5倍ほどだが，2つのキーワードが同時に含まれている論文も多数あることから，正確な検索数の多少は不明である．以上のように，「microphysiological systems」および「organ-on-a-chip」は，論文上では区別されることなく使用されていることがほとんどである．また，その定義についても論文によって様々であり，統一された定義は今のところ存在していない10–13)．しかしながら，確実に言えることは，「microphysiological systems」や「organ-on-a-chip」という言葉によって定義されている，【チップ上で各種臓器細胞の生体微小環境を模倣し，生理的機能を再現する細胞培養プラットフォーム】の認知度が上がっているということである．
PubMedを用いて「microphysiological systems」（a），「organ-on-a-chip」（b）で検索した場合の，2012年から2024年（8月4日現在）の検索数の推移．
MPSの利活用はすでに世界中で始まっている．2020年のt4（the transatlantic think tank for toxicology）ワークショップレポートによると，個々の製薬企業がEmulateやTissuUse等の特定のMPSサプライヤーとタイアップして，各利用目的（context of use：CoU）に応じたMPSを用いた評価系の開発を行い，得られた結果を自社の意思決定に既に用いている14)．最近では，INDA（Investigational New Drug Application）にMPS評価系で得られた結果が記載される事例も報告されている．1つはサノフィ社（アメリカ）－HESPEROS社（アメリカ）の共同による，慢性自己免疫性脱髄性神経疾患に対する治療薬の有効性を検証した例である15)．慢性自己免疫性脱髄性神経疾患は，患者血清に含まれるanti-GM1 IgMおよびIgG抗体が補体を活性化し，神経の生理学的な障害を引き起こす希少疾患である．このメカニズムを動物モデル等で再現することが困難であったため，微小電極アレイを搭載したMPS上でヒトiPS細胞由来運動神経とヒト初代シュワン細胞を共培養することにより病態モデルを再現し，電気静学的に薬効を評価した．その他にもMPSサプライヤーが独自にプレスリリースを行うケースもあり，全てを網羅できていないが少なくとも筆者はInipharma社（アメリカ）－CN-Bio社（UK）16)やargenx（オランダ）－MIMETAS社（オランダ）17)のプレスリリースを目にしている．また，2023年にベルリンにて開催された2nd MPS World Summitにおいても多くの製薬企業が演題発表を行っている．安東治博士（筑波大学）に協力いただき全720演題の分析を実施したところ，演者の所属機関を製薬企業に限定した場合，演題数は66でAstra ZenecaおよびBayerからそれぞれ11題，Rocheから10題，Boehringer Ingelheimから6題，Genentech，Merck，UCB Biopharmaからそれぞれ5題，Glaxo Smith Clain，Novo Nordiskからそれぞれ4題，Pfizer，Philip Morris，Sanofi-Aventis，Takeda（US：2題，Japan：1題）からそれぞれ3題，AbbVie，Janssen，Novartisからそれぞれ2題，Astellas Pharma（Japan：1題），Pharmacelsus GmbH，Tevaからそれぞれ1題の発表があった（図2a）．全演題数の約9％が製薬企業からの発表であり，特定の疾患モデル，薬効評価や薬物動態等，各社のニーズに即した内容が多い印象であった．このように欧米の製薬企業がMPSを社内で実装し，自社開発品の意思決定に利用している現状はご理解いただけたであろう．
2nd MPS World Summitにおける全演題の演者，所属，タイトル，要旨を独自に分析して，製薬会社からの演題数（a），全演題における研究対象となっている臓器（b），企業からの発表における研究対象となっている臓器（c）について定量化した．
2nd MPS World Summitでの演題分析結果における，演題の中で扱っている臓器・細胞についても少し紹介したい．全演題の中で最も扱われていた臓器・細胞は「がん」（94題）であった．次いで，「神経」（86題），「肝」（72題），「血管」（67題），「消化管」（59題），「呼吸器」（52題），「心臓」（38題）と続き，その他の臓器・細胞は10～20題程度であった（図2b）．興味深いことに，製薬企業やMPSサプライヤーを含めた企業からの発表演題の中で最も多く扱われていた臓器・細胞は「肝」（16題）であり，「血管」（7題），「消化管」，「腎」，「がん」（6題），「膵」，「神経」（4題）であった（図2c）．製薬企業で扱う臓器・細胞というのは，その企業でのニーズや開発領域に直結すると考えられるため，アカデミア研究者の興味と製薬企業のニーズあるいは実用化に近い領域にこれだけギャップがあることが明らかとなった．3rd MPS World Summit（シアトル）についても演題分析を現在行っているが，別の機会で紹介できればと考えている．
本邦におけるMPSに関する実用化研究の1つである日本医療研究開発機構（AMED）による「再生医療技術を応用した創薬支援基盤技術の開発」事業（通称AMED-MPS1プロジェクト）の詳細については，過去の総説を参考にしてほしい18–20)．本稿では，MPS1の後継プロジェクトとして，現在進行中であるMPS2プロジェクト（2022～2026年）およびMPS2プロジェクトと並行し始まったMPS-RSプロジェクト（2022～2024年）における筆者の活動内容について紹介したい．
MPS2プロジェクトでは，研究開発課題1～3という建付けがあり，筆者は崇城大学石田誠一教授が代表を務める研究開発課題3の中で，「MPSの標準化・基準作成による産業界への導入と規制当局受け入れとの橋渡し研究」を実施している．MPSを用いて医薬品等を評価する場合，デバイスと細胞を組み合わせて使用することが必要となり，これまでの培養系よりも一層複雑になる．そのため，それぞれに対して考慮しなければならない項目が生じる．デバイスであれば細胞の接着性，薬剤収着性，観察性，他のアプリケーションへの適用性等である．一方，細胞の場合，CoUに基づいて評価したい項目が評価できる状態かが重要なポイントである．例えば，腸管上皮細胞を用いた膜輸送を評価したい場合には，カルチャーインサート上に播種した細胞が評価したいトランスポーターを機能的に発現していることが必須である．しかしながら，カルチャーインサートと播種した細胞の相性によっては，正しく評価できない可能性も考えられる．そのため，我々は，ポア密度やメンブレン素材が異なるカルチャーインサートを用いて，腸管上皮細胞を用いた輸送機能の評価に適した条件を検討している．現在，ヒト結腸がん由来細胞（Caco-2）を対象に検討を行い，輸送機能の評価に適したポア密度およびメンブレン素材が存在することを見出している．今後，ヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞や腸管オルガノイド等についても検討を行う予定である．
次にMPS-RSプロジェクトでの活動について紹介したい．MPS-RSプロジェクトでは，MPSの規格化・国際標準化に向けた基盤整備に資する研究を実施している．実施内容の1つとして，MPS2プロジェクトと連携し，MPSを用いた評価系のガイドライン化を進めている．具体的にはICHやOECD等のガイドライン情報を整理し，ガイドライン化に適したCoUを検討している．検討の結果，国産デバイスの開発状況や細胞の準備状況等を鑑みて，OECDテストガイドラインの1つであるTG417（トキシコキネティクス）を対象に，小腸と肝臓を連結したMPSモデルによる初回通過効果評価系のガイドライン化を進めることとなった．なお，ガイドライン化を進めるにあたり日本動物実験代替法評価センター（Japanese Center for the Validation of Alternative Methods：JaCVAM）と連携することとなった．また，国内外のMPSに関する情報の集約・発信および日本発のMPSを用いた評価系のガイドライン化を目的として2023年8月にMPS実用化推進協議会21)を立ち上げ，8月にキックオフシンポジウム，2024年1月に第1回学術シンポジウムを実施した．現在，2025年1月に開催予定の第2回学術シンポジウム（参加費無料）の開催に向けて鋭意準備中である．詳細は上述のホームページに記載があるので，読者の方でもしご興味があれば入会していただければ幸いである．
心臓MPSというとどんなものを想像するだろうか？ 心臓が有する分かりやすい機能の1つに「収縮」がある．ヒトiPS由来分化心筋細胞（hiPS-CMs）を平面上に播種すると，細胞の拍動する様子が観察でき，その拍動は，播種する細胞密度に依存して大きく変化する．細胞数が多い場合には，全体の細胞が同期して波打つ様子が観察でき，一方，細胞数が少ない場合には，各細胞が独立してバラバラに拍動する様子が観察できるだろう．ただ平面に播種するだけでは，収縮という機能を定量的に評価することは難しく，その点を解決するためにいくつかのMPSデバイスが提案されているので紹介したい．
1） BiowirePoly（octa methylenemaleate（anhydride）citrate）（POMaC）ワイヤーを両端に設置したPDMS製の型にhiPS-CMsと心筋線維芽細胞を10:1（論文によっては3:1）の割合でコラーゲン／マトリゲル／フィブリンゲルとともに播種し，7日間培養を行うと3次元心筋組織へと自己組織化する．Biowire間に作製された3次元心筋組織が収縮するとBiowireがしなり，弛緩すると直線に近づく．このBiowireの動きを定量化することで3次元心筋組織の収縮を評価することのできる系である．電気刺激による収縮－頻度応答性や各種陽性変力作用を有する化合物による応答性評価22)の他にhIPS-CMsと心筋線維芽細胞の割合を逆転させて，線維化モデルを作製するなどの応用も可能である23)．
2） CardiopatchCardiopatchはすべて3Dプリンターによって作製されたデバイスである．作製方法は以下の通りである．まず，デキストランによる薄膜フィルムをプリントした後，力を伝えるカンチレバーの役割を有するTPU薄膜フィルムをプリントする．その後，カンチレバーの上にU字型にCB:TPUセンサーをプリントし，TPUフィルムで覆い，PDMSを用いて細胞が配向性を有するようにガイドを作製する．その上に電気刺激ができるようAg:PAによる電極をプリントして，最後に主にPDMSを用いて細胞培養可能なウェルをプリントする24,25)．すべてを3Dプリンターで作製するため，大量生産には不向きかもしれない．
3） Engineered heart tissue（EHT）もっとも汎用性のあるデバイスがEngineered heart tissueである．これは2010年にドイツのEschenhagen，Hansenらのグループが世界に先駆けて開発した24ウェルプレートフォーマットの三次元心筋組織の収縮評価システムである26)．その後，EHTに人工的に後負荷をかけると病理学的な心肥大を誘導できること27)やEHTへの持続的な電気刺激が心筋としての機能的な成熟を促進すること28)，ヒトiPS細胞由来心房筋細胞を用いたEHTの収縮特性や薬理学的応答性からヒト心房筋の挙動と一致していること29)などを報告しており，EHTの有用性を示した．Hansenらは2015年にEHT technologies GmbHを設立し，デバイス作製用消耗品（PDMS製シリコンラック等）を含む上記システムを販売していたが，2021年にDiNAQOR（スイス）に買収された．もともと「microphysiological systems」という言葉が現れる前に開発されたEHTはMPSの位置づけではなかった．しかし，近年ではDiNAQOR以外にもQuri BioやBilondのような心筋収縮評価に特化したMPSサプライヤーも出現していることから，多くの人間がこれをMPSと捉える傾向にある．筆者らも，収縮測定システムを独自で構築し，消耗品のみEHT technologiesあるいはDiNAQORから購入して評価系構築を行っている30,31)．現在，筆者らは上記論文に記載の抗がん薬による心毒性評価系の他にAMED-MPS2の研究開発課題2（東京大学の酒井康行教授代表）にてスターラ式オンチップポンプ多臓器MPSデバイス（住友ベークライト）を用いた肝代謝物を考慮した心毒性評価系構築も行っている．これは，EHTとスターラ式オンチップポンプ多臓器MPSデバイスの2つのデバイスを組み合わせた2臓器連結モデルであり，EHTおよびスターラ式オンチップポンプ多臓器MPSデバイスのいずれに対しても新たな可能性を示すことのできる評価系となることが期待される．
紹介したデバイス以外にも複数のデバイスが論文として報告されており，様々な評価が行われている．一口に心臓MPSによる収縮評価と言っても，デバイスの作り方から評価方法に至るまで千差万別であり，一貫性は見られない．従って，デバイス（や細胞）の統一された基準を定めることが今後必要であり，これは他のデバイスにも言えることである．
MPSを用いた評価系は，創薬に限らず食品や化学物質の業界でも注目を浴びており，社会実装が少しずつ進んでいる一方で，MPSを社会・規制の中で真にどのように利活用するべきかについて議論をする場（ディスカッショングループ）が世界中でできつつある．欧米ではMPSデバイス開発が落ち着きつつある中，MPSサプライヤーの生存競争が激化しており，すでに淘汰された会社もある．各国では，MPSの利活用方法に関する議論の中で，主導権争いを有利に進めたい思惑があるのか，生存競争を勝ち抜いた有用なデバイスを用いてデータの取得を進めている．日本が国産MPSで世界をリードするためには，いち早く有用なデバイスを見極めて議論できるだけのデータを取得することが必要となるであろう．
開示すべき利益相反はない．
本稿の作成にあたり，安東治博士（筑波大学），堀内新一郎博士および小原隆修士（国立医薬品食品衛生研究所）にご協力いただきましたことを深謝致します．また，本稿で紹介した研究内容はAMED（国立研究開発法人日本医療研究開発機構）「創薬基盤推進研究事業：IVIVEとヒト細胞試験を活用による安全性評価技術のヒト予測性向上」（課題番号：JP22ak0101187），「生体模倣システム（MPS）の新規ヒト型in vitro医薬品評価法としての規格化，国際標準化に向けた基盤整備に資する研究」（課題番号：JP22mk0101222），「オンチップ灌流型MPSを基礎とした肝と他臓器が関与する薬物動態・毒性の予測系開発」（課題番号：JP22be1004201）および「MPSの標準化・基準作成による産業界への導入と規制当局受け入れとの橋渡し研究」（課題番号：JP22be1004301）からの助成を受けて行ったものである．
