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バレット食道の内視鏡治療：欧米の視点から何を学べるか
2018 年 60 巻 12 号 p. 2530-2541
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2018 年 60 巻 12 号 p. 2530-2541
バレット食道，腺癌は欧米で近年増加しており，本邦含めアジア諸国でも増加傾向である．バレットdysplasiaおよび表在型腺癌に対しては内視鏡治療が第一選択であるが，標準治療は未だ確立していない．内視鏡治療に関する大多数のエビデンスは欧米から発信されており，同時性多発癌に対する治療および異時性多発癌の予防を目的としてバレット食道腺癌のみならず，発生母地である背景粘膜のバレット食道も含めた完全根治が治療のゴールとされている．欧米では内視鏡的切除とラジオ波治療（Radiofrequency ablation：RFA）を組み合わせた治療が中心となっている．一方で，RFAの使用が制限されているアジアではバレット食道腺癌の内視鏡的切除が治療の中心となっている．このように欧米とはバレット食道に対する治療方針が大きく異なり，われわれはこの相違を最新のエビデンスに基づいて理解することが重要である．したがって，本稿では最新のエビデンスをまとめ，主に欧米でのバレット食道治療について概説する．
バレット食道腺癌は欧米で増加しており 1），アジア諸国でも増加傾向にある 2），3）．それに伴いバレット食道腺癌の治療方法は大きく発展し，dysplasiaや表在腺癌に対しては食道切除から内視鏡治療へとシフトしていった 4），5）．現在では主要な国際学会ガイドラインで内視鏡治療を第一選択としていることが多い 6），7）．しかし，未だにバレット食道dysplasia，バレット食道腺癌に対する標準治療は確立していない．内視鏡的切除およびラジオ波治療（Radiofrequency ablation：RFA）を組み合わせ，腺癌やdysplasiaのみならず，バレット食道そのものの根治を治療のゴールとする欧米に対して，RFAの使用が限られている本邦を含めたアジア諸国においては，バレット食道腺癌のみの内視鏡的切除が中心であり，残存するバレット食道は治療対象とはならない．このようにバレット食道dysplasiaおよび腺癌に対しては本邦と欧米で治療方針が大きく異なる．したがって，本邦においても現在のエビデンスに基づき，欧米との相違を学び理解した上で，バレット食道診療を行っていく必要がある．本稿では最新のエビデンスに基づき，欧米でのバレット食道に対する内視鏡治療方針を中心に概説する.
内視鏡治療が急速に発展している中で，内視鏡医は治療方針を決定する上で最新の知見を理解していることが肝要である．バレット食道の内視鏡診療において最も重要なことは病変の拾い上げを行うために注意深くバレット食道粘膜を通常観察（白色光）することである．欧米においては，隆起，陥凹性病変をはじめ粘膜不整を認めた場合には内視鏡的切除が考慮される．内視鏡的切除により，病変のdysplasiaの程度や深達度をはじめ正確な組織学的評価が明らかとなるため 8），その後の適切な治療アプローチの選択が可能となる．High-grade dysplasia（HGD）や腺癌が切除標本に認められた場合，同時多発癌を内視鏡的切除した上で，残存したバレット粘膜の根絶を目的とする焼灼術が推奨されている（Figure 1）．その他の可視病変を認めない場合にはバレット食道のランダム生検を行うことで次の治療アプローチを決定する．ランダム生検にてLow-grade dysplasia（LGD），HGD，腺癌を認めた場合には追加の内視鏡治療を考慮すべきである．ランダム生検でLGDのみであれば，追加内視鏡的焼灼治療もしくは患者の状況に応じて積極的な内視鏡治療をせず，サーベイランスプログラムに移ることも許容される（Figure 2）．欧米での内視鏡治療のゴールはComplete eradication of neoplasia；CE-N（内視鏡所見：バレット食道は残存していてもdysplasiaや癌を疑う所見はない．病理所見：ランダム生検において腸上皮化生は残存していてもdysplasiaの所見はない）を経てComplete eradication of intestinal metaplasia；CE-IM（内視鏡所見：バレット食道は消失している．病理所見：ランダム生検において腸上皮化生が完全消失）を目指すことである．
粘膜不整を伴ったバレット食道dysplasiaおよび表在癌に対する内視鏡治療ストラテジー．
CE-IM, complete eradication of intestinal metaplasia; EAC, esophageal adenocarcinoma; EGD, esophagogastroduodenoscopy; HGD, high-grade dysplasia; LGD, low-grade dysplasia.
可視病変を認めないバレット食道dysplasiaおよび表在癌に対する内視鏡治療ストラテジー．
EAC, esophageal adenocarcinoma; EGD, esophagogastroduodenoscopy; HGD, high-grade dysplasia; LGD, low-grade dysplasia.
ここで重要な点は，欧米と日本ではバレット食道の病理学的評価が異なるということである．欧米と日本の病理医は異なる病理用語を用いており，バレット食道やdysplasiaそのものの定義も異なるため，内視鏡医にとって混乱する要因となっている．この相違を解消すべくウィーン分類が作成されたが，未だにバレット食道関連の病理学的評価に違いがあるのが現状である 9）～11）（Figure 3）．これらの点について本稿では深く議論しないことにする．
消化管上皮性腫瘍の病理学的分類．
内視鏡的切除法は主に内視鏡的粘膜切除術 Endoscopic mucosal resection（EMR）あるいは内視鏡的粘膜下層剥離術Endoscopic submucosal dissection（ESD）がある．欧米において，EMRは手技的に簡便であることから広く行われている．
EMRには主に２つの切除法がある：Cap-assisted mucosectomy（EMR-C）とMultiband mucosectomy（MBM/EMR-L）である．これら２つの切除方法は両者ともに安全性が高く，治療効果としても有効であるが，両者のランダム化比較研究によると，MBMの方がより手技時間が短く低コストであったが，一方で切除の深さや合併症の頻度に差はなかったとされる 12）．よって，欧米ではMBMを選択する施設が多い（Figure 4）．
a：バレット食道口側端に不整なバレット食道粘膜を認める．
b：この病変はマルチバンドを用いた内視鏡的粘膜切除術により切除した．
c：内視鏡的粘膜切除後の粘膜欠損像．
EMRには２つの治療アプローチがある．①focal EMR（f-EMR）と②radical EMRあるいはstepwise EMR（s-EMR）である．f-EMRとは内視鏡的に視認できる病変を局所切除するアプローチである．s-EMRとはEMRによる切除でバレット食道の根絶を目指すアプローチで，１回および複数回に分けてバレット食道上皮を完全切除する．近年ではf-EMRで病変切除を行った後に，バレット食道の根絶を目指してRFAを加えるアプローチが選択される方が多い．しかし，s-EMRのメリットはバレット食道の完全切除を行うことにより，内視鏡的に同定しにくい同時性多発癌を切除できる上に異時性多発癌を予防できる点にある．s-EMRの治療効果（CE-NおよびCE-IMの到達率），治療持続効果（CE-NおよびCE-IM到達後の維持）などの治療成績は複数報告されており，それらをまとめるとCE-NおよびCE-IMの到達率はそれぞれ80％-100％，76％-94％（平均観察期間：17-55カ月）と良好な治療成績であった（Table 1） 13）～21）．一方で安全性に関してはs-EMRは術後食道狭窄をはじめ偶発症が多く，切除面積や切除回数によるが，食道狭窄は２％-88％で起こり，穿孔は１％-５％の症例で認めた 13）～21）．最近の報告によるとs-EMRによる長期成績はCE-NおよびCE-IMはそれぞれ89％，71％であった（平均観察期間：41カ月） 18）．37％の症例において食道狭窄に対して拡張術を要したが，そのうち96％に嚥下障害はなく，91％においてs-EMRを忍容できると報告された 19）．このように食道狭窄のリスクがある一方で，バレット食道の完全切除を行うことにより内視鏡的に拾い上げが困難である同時性多発癌を切除することを可能とし，異時性多発癌のリスクをなくすことは大きなメリットである．s-EMRないし広範内視鏡的切除後の食道狭窄予防にステロイド局所注射もしくは経口内服の有効性も報告されており，食道狭窄のリスクが生じた症例に対しては考慮されるべきである 22）～24）．
Radical EMR（Stepwise EMR）の治療成績.
s-EMRはバレット腺癌および残存バレット食道の根絶，特にバレット食道が短ければ有効であり，RFAが行われていないアジア諸国においてもこの治療は選択肢となりうる．s-EMRは，より詳細な病理学的評価を可能とし，同時，異時性多発癌を治療できることに最大のメリットがある．
本邦において開発されたESDは早期胃癌および食道扁平上皮表在癌に対して広く世界中で行われるようになった．分割EMRと比較し，ESDは病変の一括切除を可能とし，より詳細な病理学的評価を可能とする．また，ESDを行うことにより内視鏡的完全切除を可能とし，EMRのように複数回内視鏡的切除を行う必要がなく局所再発のリスクも低いとされている．しかし，ESDはEMRと比較し，手技の難易度も上がり，治療時間が長く，偶発症の発生率も高いのが現状である．バレット食道に対するESDの治療成績はいくつか単施設から報告されているが，未だに治療症例数が少ない 25）～27）．バレット食道腺癌87例に対するESDの後ろ向き研究による成績が報告されたが，一括切除は95％であり，内視鏡的完全切除率は84％，内視鏡的根治率は72％であった 28）．出血が１例あったものの，穿孔例はなかった．米国から46例のバレット食道腺癌に対する多施設後ろ向き研究の治療成績が報告されたが，一括切除率は95％であった．これはヨーロッパから報告されている複数の治療成績と同様である．内視鏡的完全切除率は76％であり，内視鏡的根治率は70％であった 29）．偶発症（48時間以内）としては３例の出血および１例の穿孔を認めたが，いずれも内視鏡的治療が可能であった．したがって，欧米諸国からのESD治療成績は高い一括切除率であり，偶発症も許容される程度であった．しかし，内視鏡的根治率は改善が必要であり，そのためにはバレット食道腺癌の範囲診断ならびに深達度診断の精度向上が不可欠である．
本邦からも食道腺癌におけるESDの治療成績が報告されている．影本らは食道腺癌26例のESDによる治療成績を報告しており，一括切除率100％，内視鏡的完全切除率85％であった 27）．しかし，８例の粘膜下層浸潤例，１例の低分化型腺癌例を含む26例中９例（35％）が追加外科的手術を受けていることから内視鏡的根治率は70％にとどまった．１例において出血を認めたが，穿孔例は認めなかった．その他にもESDによる治療成績は複数報告されている．これらの報告をまとめるとバレット食道腺癌109例に対してESDを行ったところ，全例で一括切除は得られており，内視鏡的根治率は72％-94％であった 30）～32）．これらの症例において穿孔例は認めなかった．本邦の治療成績を欧米と比較する際には，発生母地となっているバレット食道の性質（バレット食道の長さや病変の部位，発癌リスク等）が異なっていることを考慮しなければならない．日本のバレット食道腺癌のほとんどはshort-segment Barrettʼs esophagus（SSBE）より発生していることが多いが，欧米においてはlong-segment Barrettʼs esophagus（LSBE）より発生するバレット食道腺癌が多く，術前範囲診断がより困難である．また，切除率を比較する上では病変の病理学的定義や評価が異なっている可能性があることも考慮するべきである．ESDにおいては，術前範囲診断を行う際に内視鏡的に視認できる病変よりも広い範囲で切除することにより，根治率が高まる可能性も否定できない．
最近，ESDとEMRを比較する初のランダム化比較研究が行われた 33）．病変が３cm以下であり，HGDまたは食道表在型腺癌40例での検討であった 33）．内視鏡的完全切除率はESDの方が高かったものの（59％ vs 12％），治療３カ月後のCE-Nは両群ともに94％と差はなかった．また，追加外科的切除率，癌根治度，再発率においてESDはEMRと同等であり，ESDの優位性は証明されなかった．よって，内視鏡的一括切除率や完全切除率はESDの方が優れているものの，術後成績を鑑みると現時点ではESDの方がEMRより優れているとは一概には言えない．しかしながら，この研究は短期成績を比較したものであり，今後の長期成績を比較した研究結果が報告されるまではESDとEMRの優位性に関する結論を出すのは時期尚早である．特に欧米においては，バレット食道腺癌に対してESDは一般的ではなく，ESDは限られた施設でのみ行うべきであろう．
バレット食道の内視鏡治療に対してESD，EMR両者の技術を用いて行うハイブリッドESDが近年報告された．内視鏡的に拾い上げが可能であった病変に対して，視認できる病変をESDで局所切除し，残存バレット食道に関してはEMR（radical EMR）を行ってバレット食道の完全根治を目指す方法である．この方法はESDによる短所を補うことができ，特に長いバレット食道において効果を発揮する可能性がある 34）．
ESDにより内視鏡的根治を目指す上で最も重要であり困難であるのが，術前範囲診断である．LSBEに対するEMRの欧米の経験からは，術前範囲診断を見誤ることが多く，内視鏡的診断法の確立や新たな診断法が確立するまで範囲診断は難しいと言わざるを得ないだろう．近年，拡大機能を加えた画像強調内視鏡がバレット食道や腺癌の拾い上げに有効であることが確認された 35）～37）．しかし，現時点では病変の範囲診断や切除範囲をどこまで正確に設定できるか明らかにはなっていない 38）．バレット食道におけるESDの報告によると，病変一括切除率が高いにもかかわらず，比較的内視鏡的完全切除率が低い．経験豊富な施設でも範囲診断に難渋することを示唆する．さらに，画像強調内視鏡を施行しても深達度や分化度を正確に評価することは難しいであろう．EMRと比較し，ESDは技術的に複雑であり，治療時間が長く，偶発症の発生率が高いのが現状ではあるが，術前診断能を改善させることによりバレット食道におけるESDの役割はより大きなものになるだろう．
バレット食道に対する焼灼術として最も使用されているのがラジオ波治療 RFAである．前述のように日本を含めほとんどのアジア諸国ではこの治療法は行われていない．全周性バレット食道に対してはバルーンカテーテル（Medtronic Inc, Sunnyvale, California, USA）を用いる．局所バレット食道に対しては内視鏡先端に装着するタイプの専用ブローブ（HALO90，HALO60，HALO-ultra；Medtronic Inc）や鉗子口より挿入できるカテーテルタイプの専用プローブ（Channel Catheter；Medtronic Inc）を用いて，病変部を焼灼する（Figure 5，6）．前向きランダム化比較研究によると，RFAによるバレット食道への焼灼によって癌への進展が予防されることが示され，またバレット食道に対して高いCE-NおよびCE-IMの治療成績が得られている 39）．最新のメタアナリシスによるとCE-N，CE-IMはそれぞれ，91％，76％と高く，RFAの有効性が示されている 40）．RFAによる偶発症としては胸部不快感，食道狭窄，RFA後出血，穿孔が報告されている．最も頻度の高いものはRFA後疼痛であることから，RFA治療前に術後疼痛について患者に説明しておくことが肝要である．ここで重要な点は，RFA治療では病変の病理学的評価ができないことから，焼灼前にバレット食道の詳細な観察が必要である．視認できるHGDや食道腺癌の局所病変に対しては内視鏡的に切除してからRFA治療を考慮しなければならない．
Long segmentのバレット食道に対して360 Express RFAバルーンカテーテルを用いてRFA施行（BARRX, Sunnyvale, CA, USA）．
a：焼灼前．
b：焼灼後．
RFA治療カテーテルタイプ．
左から右へ：BarrxTM Channel RFA endoscopic catheter, BarrxTM HALO60 RFA focal catheter, BarrxTM HALO-ultra RFA focal catheter, BarrxTM 360 Express RFA balloon catheter（BARRX, Sunnyvale, CA, USA）. All rights reserved. Used with the Permission of Medtronic.
HGDや表在型腺癌の局所の病変をEMR（f-EMR）したのちに残存バレット食道粘膜を焼灼するという内視鏡的アプローチがある．近年は多施設共同研究により観察期間の長い治療成績が報告されている，これらの報告によると，CE-NおよびCE-IMはそれぞれ85％-98％，67％-98％であった（Table 2） 41）～46）．s-EMRとEMR＋RFAの多施設によるランダム化比較研究によると，５cm以下のバレット食道ではCE-N，CE-IM含め差異がなかったものの，５cmを超えるとs-EMR群では食道狭窄の頻度が高くなり，食道拡張等のために２倍の内視鏡回数を要した 20）．また，EMR＋RFAの長期の安全性や有効性を明らかにするために多施設よる介入試験が行われ 42），EMR＋RFA 132例（全周バレット長 中央値３cm，最大バレット長 ６cm，90％の症例でEMRが先行された）に対して，２cm未満および半周未満の可視病変に対してEMRを行い，その後３カ月毎に残存バレット食道に対してRFAが行われた．Intention to treat解析では，CE-Nは92％でCE-IMは87％であった．Per protocol解析ではそれぞれ98％，93％であった．平均27カ月の長期にわたる観察では，dysplasiaおよびバレット食道の再発はそれぞれ４％および８％であった．最も頻度の多い偶発症は食道狭窄の６％であったものの，すべての症例で内視鏡的治療が可能であった．この大きな多施設共同研究により，EMR＋RFAがより広く行われるようになり，現在欧米では標準治療として行われつつある．f-EMR＋RFA（９研究，774例），s-EMR（11研究，751例）によるシステマティックレビューではfEMR＋RFA群ではCE-N 93％，CE-IMが73％であり，s-EMRではCE-N 95％，CE-IM 80％と同等の治療成績であった．一方で，s-EMR群では食道狭窄，出血や穿孔のリスクがより高かった（10％ vs 34％，１％ vs ８％，and 0.2％ vs １％） 46）．
内視鏡的切除とRFAを組み合わせた治療の成績.
今後はさらに前向き多施設研究が必要であるが，現在のエビデンスに基づくと可視病変に対するEMRと，残存バレットに対するRFA焼灼治療の組み合わせによるMultimodality approachが最も推奨される内視鏡治療戦略と言えるだろう．しかし，SSBEからの発症症例が大多数を占める本邦においては，RFAが認可されていない．ESDが普及している背景からもEMRやESDを中心とした内視鏡治療戦略が妥当と言えるだろう．
T1b病変（粘膜下層浸潤）の内視鏡的切除後のストラテジーについては確立したものはない．粘膜下層浸潤を認める場合でも，浅層までの浸潤病変の場合，内視鏡切除標本による病理学的評価によりリンパ節転移のリスク評価を行い，治療方針を決定する 47）～49）．Mannerらは72例のSM1（＜500μm）浸潤の症例を検討し，高中分化度：G1-2，静脈・リンパ管侵襲陰性：LV0を低リスク群（49例），低分化度：G3，リンパ管侵襲 L1，静脈侵襲 V1のいずれかを有する症例を高リスク群（23例）に分け，リンパ節転移のリスクを比較した．低リスク群では２％（１例）のリンパ節転移を認め，高リスク群では９％（２例）であった．SM1浸潤癌の低リスク群のリンパ節転移率は食道切除による周術期死亡率を下回っており，追加食道切除をせず経過観察が容認されうると結論づけられた 50）．近年，本邦において多施設後ろ向き研究が行われ，458例（217例：外科的切除，241例：内視鏡的切除）の食道腺癌，接合部癌のリンパ節転移のリスク評価が行われた 51）．リンパ節転移は72例に認められ，粘膜内癌，静脈リンパ管侵襲陰性，低分化成分を認めない症例においてリンパ節転移は認められなかった．また，30mm以下の病変で，500μmまでの粘膜下層浅層浸潤，静脈リンパ管侵襲陰性であり，低分化成分を認めない場合にもリンパ節転移を認めなかった．この研究により，上記を満たす粘膜下層浅層浸潤症例に関しては内視鏡的治療後の経過観察を検討してもよいと考えられた．ヨーロッパ内視鏡学会（ESGE）もこの件につき，以下の４つの条件を満たした場合には外科的治療を追加せず，経過観察が容認されうるというステートメントを発表した 52）．その条件とは，１）500μmまでにとどまる粘膜下層浅層浸潤，２）高分化・中分化，３）静脈リンパ管侵襲陰性，４）深部断端陰性，とされ病変径を除き，前述した本邦での多施設検討結果とほぼ同様である．
内視鏡治療後の再発（癌再発およびバレット食道再発）は大きな問題であり，内視鏡治療後のサーベイランスを計画する上で重要となる．米国で後ろ向き多施設共同研究が行われ，RFA治療後の500例（半数以上はEMR先行）を検討したところ，治療開始後24カ月の段階で56％がCE-IMを達成していた（CE-IM到達までの中央値：22カ月） 53）．高齢または治療開始時のバレット食道長がCE-IMを到達するまでの期間の規定因子であった．この研究で特筆すべき点は，CE-IMを到達した症例のうち１/３が24カ月間の経過観察中にバレット食道の再発を認めたことであり，予想以上に再発が多かった 53）．最近，RFAによるCE-IM達成後のバレット食道再発のリスクにつき，21研究を検討したシステマティックレビューが報告された 54）．本研究によると，CE-IM後のバレット食道再発は9.5％と高く，dysplasiaの再発はHGDが2.0％であり，表在型腺癌が1.2％であった．しかし，97％の再発症例は内視鏡的治療が可能であり，再発自体が長期にどのように影響を及ぼすかは明らかではなかった．したがって，これらの研究を踏まえるとCE-IM到達後も内視鏡サーベイランスを行っていくことが重要である．内視鏡サーベイランスを行う際には，バレット食道の再発は食道胃接合部近傍に多いことから食道胃接合部周囲のランダム生検が必要である 54）．またEMR後の部位をはじめその他の部位においても注意深く観察を行い，病変を検出した際には狙撃生検を行う必要がある．一方でほとんどの再発病変は内視鏡的に治療が可能であり，RFA後の食道腺癌の頻度は非常に少ない 55），56）．内視鏡的切除時の病理学的評価にもよるが，CE-IMを到達した後も３-６カ月の内視鏡フォローが推奨され，もし再発所見がなければ，フォローの期間を６-12カ月に延ばすことが許容されるであろう 52）．
バレット食道dysplasiaや癌に関する多くのエビデンスは欧米から発信されており，欧米での治療のゴールはバレット食道の根絶である．一方で，アジアでの治療のゴールは癌の内視鏡的切除のみであり，欧米とは治療のゴールが異なるうえ，RFA治療は使用できないことが多い．もしアジアにおいてバレット食道に対する根絶を目標とするのであれば，SSBEに対してはs-EMRもしくはESDによる切除が選択されうる．しかしながらLSBEに対してはEMR＋RFAが必要不可欠である．EMR＋RFAによる内視鏡アプローチの有効性を示すエビデンスが近年多数発信されていることから，アジアにおいてもRFA治療を選択肢として考慮してもよいだろう．しかしながら，バレット食道の頻度自体が低い国々ではRFA導入は決して容易ではない．本邦ではLSBEからの発癌例に対してバレット食道全体をESDし，術後狭窄予防のためのステロイド投与を併用する方法が試みられている．重要なことは，まず日本と欧米におけるバレット食道治療のアプローチの相違を認識することであり，そして欧米の豊富なエビデンスから何を学べるのかを考えるべきである．バレット食道治療においては，まさに今こそ東洋と西洋が交わるべき時である．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
