日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌
Print ISSN : 2186-9545
特集1
甲状腺髄様癌における分子標的治療の開発
高橋 俊二
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2016 年 33 巻 3 号 p. 145-150

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抄録

甲状腺髄様癌はC細胞(カルシトニン産生細胞)から発生する希少癌であり,家族性(MEN2)と散発性があるが,殆どでRET遺伝子の変異が認められる。主に変異RET遺伝子と血管新生を標的とした分子標的薬の開発が進んできている。バンデタニブは,海外の第3相試験でPFSの有意な延長,奏効率45%,国内第1/2相試験で奏効率38.5%が得られた。おもな有害事象は下痢,高血圧,発疹,間質性肺疾患であった。レンバチニブは海外の第2相試験で奏効率36%,国内の第2相試験では奏効率22%が得られ,主な有害事象は高血圧,食欲不振,手足症候群,疲労,蛋白尿であった。ソラフェニブは海外の第2相試験で奏効率6.3%,国内では奏効率25%,有害事象は手足症候群,高血圧などだった。この3剤が2015年から2016年にかけて承認された。髄様癌に対する分子標的治療はプラセボに比較して生存期間に有意差が認められていないこともあり,進行が急速あるいは有症状の症例に対する治療選択肢として考えるべきである。

初めに

今まで,甲状腺髄様癌にたいする有効な全身治療はなく,腫瘍内科医がその治療に携わることはまずなかった。しかし最近種々の分子標的薬が有効なことが明らかになった。

更に新たな分子標的治療の開発が進んでおり,その現状について解説する。

1.髄様癌の特徴と分子異常[

甲状腺は濾胞細胞とC細胞(カルシトニン産生細胞)の2種類の細胞からなり,大部分の甲状腺癌(乳頭癌,濾胞癌,未分化癌)は濾胞細胞から発生するが,髄様癌はC細胞から発生する。髄様癌の頻度は日本では1.3%とされ,遺伝性と散発性がある。遺伝性は男女ほぼ同数で,散発性は女性に多く,部位は甲状腺の上2/3までに生じるとされる[]。予後は一般的に良好で,10年生存率は75%である[]。

甲状腺癌は比較的高頻度に,主に細胞内シグナル経路の異常が報告されているが[],髄様癌では殆どでRET遺伝子の変異が認められる。

RETはレセプター型チロシンキナーゼで甲状腺C細胞を含む神経内分泌細胞,神経細胞,尿路上皮細胞,精巣胚細胞に発現している。髄様癌の20~40%をしめる家族性髄様癌(MEN2A,MEN2B,FMTC)の95%以上にRET遺伝子のgermline変異が認められる[]。また,孤発性髄様癌では65%程度にRET変異が報告されている[]。RET変異によってリガンド非依存性にキナーゼ活性が亢進し下流のシグナルを亢進する(図1)。

図1.

甲状腺髄様癌の主な分子異常:RET変異

血管新生:また甲状腺癌では正常甲状腺よりVEGF発現が高く,VEGF発現が予後と相関することも報告されている[]。髄様癌細胞も特に転移巣においてはVEGFR,EGFRを高発現しているとされている[]。

2.髄様癌に対する分子標的治療[

1)バンデタニブ

バンデタニブはRET,VEGFR2-3に加えてEGFRを抑制する経口のマルチ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり,甲状腺髄様癌に対する初めての分子標的薬として,米国(2011),欧州(2012),ついで日本でも2015年に承認された。

日本における第1相試験では18例に投与され,MTDは400mg/day,推奨用量は300mg/dayであった[]。PKについて,半減期が90~115時間,定常状態に入るのは28日と長いことに注意が必要である。

甲状腺髄様癌に対する試験としては,まず切除不能あるいは転移性の遺伝性甲状腺髄様癌患者30例における第2相試験が行われた[10]。バンデタニブ300mg/dayが投与されて6例(20%)にPRが認められ,大半で何らかの縮小がみられた。奏効期間中央値は10.2カ月であった。PFSは27.9カ月で,また53%で24週以上のSDが得られ,病勢制御率は73%であった。有害事象は下痢70%(G3 10%),発疹67%(G3 3%),疲労63%(G3 7%),嘔気63%(G3 10%),高血圧33%(G3 10%)などが問題になった。

続いて,局所進行性あるいは転移性の甲状腺髄様癌患者が2:1の比率でバンデタニブ300mg/dayまたはプラセボに割り付けられる多施設共同無作為化二重盲検第3相試験(ZETA)が行われた[11]。主要評価項目はPFSで,PD患者はバンデタニブ投与を選択できた。331例(90%孤発性,95%転移性)の進行性髄様癌患者が登録され,バンデタニブはPFSを有意に延長させた(図2,HR 0.46,95% CI 0.31~0.69,P<0.001;PFS中間値 vandetanib群not reached,プラセボ群19.3カ月)。Crossoverもあり,overall survivalの有意な改善は認められなかった。奏効率は45%,病勢制御率は87%,Calcitonin奏効率は69%であった。遺伝性髄様癌患者のうちRET変異が証明された32例の中で28例がバンデタニブを投与され46%に奏効がみられた。孤発性髄様癌のRET変異の検討ではM918T変異ありで奏効率が高かった(54.5% vs 30.9%)。有害事象は下痢,発疹,嘔気,高血圧,疲労などが問題になり,G3以上は下痢(11%),高血圧(9%),QTc延長(8%),疲労(6%),発疹(4%)などであった。

図2.

Vendetanibの第3相試験(ZETA試験):PFS

日本では2012年から髄様癌における第1/2相試験が行われた。局所進行・再発の髄様癌14例に対してバンデタニブ300mgを投与し,primary endpointは安全性・認容性で,奏効率,薬物動態,PFSをsecondary edpointとした。男性・女性7例ずつで,全例遠隔転移(肺胸膜12,リンパ節10,骨7,肝臓5,頸部3)があった。主な有害事象は下痢11例(G≥3 2例),高血圧9(G≥3 2),発疹6(G≥3 3)であった。間質性肺疾患(G3)が1例で認められた。奏効率は38.5%で,12カ月のPFS-free rateは85%であった。

これらのデータを元に日本でも2015年11月に承認された。

2)レンバチニブ

レンバチニブ(E7080)はVEGFR-1,2,3,FGFR-1,2,3,4,RET,c-KIT,PDGFRβを阻害するマルチ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。VEGFR阻害活性が高くFGFRを阻害することから,他のVEGFR阻害剤耐性例にも効果が期待された。レンバチニブはまず放射性ヨード治療抵抗性の分化癌に対して2015年2月に米国で承認され,日本では2015年3月に分化癌のみならず髄様癌,未分化癌に対しても承認された。

固形癌患者82例における第1相試験において[12],容量制限毒性はgrade 3 蛋白尿で,MTDは25mgとされた。主な薬剤関連毒性は高血圧(40%),下痢(45%),嘔気(37%),口内炎(32%),蛋白尿(26%),嘔吐(23%)であった。7例(9%)の患者(腎細胞癌,悪性黒色腫,軟部肉腫)でPR,SDが46%で認められた。

放射性ヨード治療抵抗性分化型甲状腺癌患者において,日本の施設も加わって多施設共同無作為化二重盲検第3相試験(SELECT)が行われた[13]。無増悪生存期間(PFS)中央値はレンバチニブ18.3カ月,プラセボ3.6カ月と有意に延長した(HR 0.21,p<0.0001)。有害事象は高血圧68%(G≥3:42%),下痢60%(8%),疲労59%(9%),食欲不振50%(5%),嘔気嘔吐46%(10%),体重減少46%(10%),口内炎32%(3%),手足症候群32%(3%),蛋白尿31%(10%)などであった。

一方,甲状腺髄様癌患者における欧米での第2相試験では,PR36%,24週以上のSDを29%に得られた[14]。

日本では更に分化癌25例,髄様癌9例,未分化癌17例に対する第2相試験を行った。奏効率は髄様癌では22%(2/9)であった(図3)。主な有害事象は高血圧,食欲減退,手足症候群,疲労,蛋白尿であり,多くの患者で休薬(98%)・減量(98%)が必要だが,毒性による中止を認めなかった[15]。

図3.

日本人甲状腺癌患者(DTC,MTC,ATC)におけるLenvatinibの第2相試験;腫瘍縮小効果

3)Cabozantinib

VEGFR2,MET,KIT,RET,AXL,Flt3などを抑制するマルチキナーゼ阻害剤で,米国で髄様癌に対する適応が承認されている。

進行癌における第1相試験において37例の甲状腺髄様癌患者に投与された。MTDは175mg/dayであった。DLTはgrade 3の手足症候群,口内炎,AST,ALT,lipase上昇であった。10/35例(29%)でPRが得られ,また41%でSD≥6Mが認められた[16]。

続いて,転移性の甲状腺髄様癌患者が2:1の比率でcabozantinib 140mg/dayまたはプラセボに割り付けられる第3相試験(EXAM)が行われた[17]。主要評価項目はPFSで,crossoverは認められなかった。330例(87%孤発性,40%前治療あり,20%TKI治療あり)の進行性髄様癌患者が登録され,48%がRET変異を有していた。PFS中間値はcabozantinib群11.2カ月,プラセボ群4.0カ月であり,cabozantinibはPFSを有意に延長させた(図4,HR 0.28,95% CI 0.19~0.40,P<0.001)。RET変異によらず改善が認められた(変異ありHR0.24,なし0.47,不明0.30)。奏効率は28%で奏効期間中央値は14.6カ月であった。RET変異のあるなしで奏効率に有意差はなかった。生存期間については差は認められなかった(HR0.98)が,M918T変異症例では改善がみられた(HR0.53,p=0.0179)。G3以上の有害事象は下痢(15.9%),手足症候群(12.6%),疲労(9.3%)などだった。他に高血圧,出血,穿孔なども報告されている。

図4.

髄様癌におけるCabozantinibの第3相試験(EXAM試験):PFS

現在,分化型甲状腺癌におけるglobal第3相試験が行われている。日本では肺癌における第1相試験が行われたが,髄様癌における開発の予定は今のところない。

4)ソラフェニブ

ソラフェニブ(Nexavar)はVEGFR2,3,PDGFR-β,Flt-3,c-KIT,BRAF,Raf-1,RETを抑制するmultikinase阻害剤である。まず腎細胞癌,肝細胞癌に対して承認されており,甲状腺分化癌においても米国(2013),欧州(2014),続いて日本(2014年6月)で承認された。

甲状腺癌では放射性ヨード治療抵抗性の分化型甲状腺癌患者に対する第3相試験(DECISION)が日本も含めて行われた[18]。

無増悪生存期間(PFS)中央値はソラフェニブ10.8カ月,プラセボ5.8カ月と有意に延長した(HR 0.59,95%CI 0.45~0.76,p<0.0001)。

最も多く認められた有害事象は手足皮膚反応(76.3%,G≥3:20.3%),下痢(68.6%,G≥3:5.8%),脱毛(67.1%),皮疹(50.2%,G≥3:4.8%),疲労(49.8%,G≥3:5.8%),体重減少(46.9,G≥3:5.8%),高血圧(40.6%,G≥3:9.7%)であった。有害事象による投与中断,減量,投与中止はそれぞれ66.2%,64.3%,18.8%に認められ,理由として手足皮膚反応が最も多かった。重篤な有害事象として皮膚扁平上皮癌7例が認められた。

髄様癌に対するsorafenibの効果についてはまとまったデータはない。Lamらは16例の第2相試験において,奏効率は6.3%,SD 87.5%,PFSは17.9カ月と報告している[19]。大多数で腫瘍マーカーが低下した。日本では2014年から髄様癌,未分化癌における第2相試験が行われ,髄様癌8例が登録された。年齢は18~72歳,女性5例,肺転移3例,縦隔リンパ節転移4例,甲状腺腫瘍1例であった。効果は全例で10%以上の縮小はみられ,奏効率25%,SD 50%,DCR 75%,PFS not reachedであった(図5)。有害事象は分化癌と同様であった[20]。

図5.

日本人甲状腺癌患者(MTC,ATC)におけるSorafenibの第2相試験:腫瘍縮小効果

これらのデータにより髄様癌に対するソラフェニブの適応拡大が2016年2月に承認された。

5)その他の分子標的薬(表1

チロシンキナーゼ阻害剤

上記以外にもmulti-tyrosine kinase阻害剤の有効性が期待されるが,motasanib[18],axitinib[21],sunitinib[22],pazopanib[23]などの第2相試験の結果のみが明らかになっている。

表1.

髄様癌に対するその他の分子標的治療:第2相試験

mTOR/PI3K阻害剤

PI3K-AKT-mTORシグナルはRET変異を持つ髄様癌にも重要と考えられる(Gild ERC 2013)。すべての組織型を含む甲状腺癌患者40例におけるEverolimusの第2相試験では9例の髄様癌患者に投与され,PRはなかったがSD100%,durable SD(≥24w)78%であった[24]。

おわりに

甲状腺髄様癌に対する分子標的治療の有効性

甲状腺髄様癌に対する分子標的治療は上述のように,本邦においてレンバチニブが,バンデタニブ,ソラフェニブが続けて2015年から2016年にかけて承認された。

分子標的治療は基本的にCRを狙う治療ではなく,進行を抑制する治療と位置づけられる。また,進行甲状腺髄様癌の場合は,転移性であっても急速に進行するとは限らず,プラセボに比較して生存期間に有意差は認められていない。

従って甲状腺髄様癌に対する分子標的治療は進行が急速あるいは有症状の症例に対する治療選択肢として考えるべきである。

【文 献】
 

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