日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌
Online ISSN : 2758-8777
Print ISSN : 2186-9545
特集２
微小乳頭癌の治療選択
高橋 淑郎, 中島 範昭, 佐藤 真実, 藤盛 啓成, 石田 孝宣
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キーワード: 甲状腺微小乳頭癌, ガイドライン, 穿刺吸引細胞診, 非手術・経過観察
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2019 年 36 巻 4 号 p. 203-208

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抄録

近年，世界的に甲状腺微小乳頭癌に対する過剰診断・過剰治療が問題視されている。欧米のガイドラインでは過剰診断にならないよう１cm以下の結節に対するFNAを推奨しない方向に進んでいるが，我が国では世界に先駆けて微小癌に対する非手術・経過観察（active surveillance）の前向き試験が行われ，この結果，本邦のガイドラインでは微小癌に対するactive surveillanceが認められるようになった。本邦からの微小癌に対するactive surveillanceのエビデンス発信により，諸外国でもactive surveillanceが受け入れられつつあるようであるが，微小癌の治療選択を標準化するために克服しなければならない課題は残っており，そのためには我が国だけでなく諸外国からのエビデンスの蓄積，医療者および一般社会への教育，啓蒙も必要である。

はじめに

甲状腺微小乳頭癌（以下微小癌）は最大径10mm以下の乳頭癌で，病理解剖では高頻度に見つかることが知られていた［１～３］。武部らは乳癌検診に訪れた30歳以上の女性に甲状腺超音波検査と細胞診による甲状腺癌健診を行い，受診者の3.5%に甲状腺癌を発見し，このうち84％が微小癌であったと報告している［４］。近年は世界的に甲状腺癌の罹患率が増加しているとされ［５］，我が国においても甲状腺癌罹患率は1990～2005年の間はほぼ横ばいで推移していたが，その後は上昇傾向が認められている［６］。また，韓国や米国でも甲状腺癌の発症率は増加しているものの死亡率は不変であり，微小癌の発見・治療は甲状腺癌の予後改善に寄与しないと報告され［７～９］，最近は過剰診断・過剰治療として問題視されてきた。

本邦では超低リスク乳頭癌（T1aN0M0）に対する非手術・経過観察（active surveillance, 以下AS）の前向き研究が1993年から隈病院で，1995年から癌研病院でそれぞれ開始され，微小癌が進行する確率は低いこと，経過観察中に遠隔転移を起こした症例や癌死した症例は皆無であったことが報告された［10，11］。このような知見から，2010年に発刊された我が国の甲状腺腫瘍診療ガイドラインで，世界で初めて微小癌に対するASが認められた［12］。一方，甲状腺癌に関する診療ガイドラインは欧米からも発表されており，国や地域の医療状況などを反映し，ほぼ同一の点や異なっている面もある。代表的なAmerican Thyroid Association（ATA）やNational Comprehensive Cancer Network（NCCN），British Thyroid Association（BTA)，European Society of Molecular Oncology（ESMO），European Thyroid Association（ETA）のガイドラインと我が国のガイドラインを比較し，微小癌診療の現状および今後の展望について概説する。

甲状腺結節に対する穿刺吸引細胞診（FNA）の適応

高解像度の超音波装置の普及により，超音波検査をすることで19～68％に甲状腺結節が発見され，その中の５～15％で偶発的に甲状腺癌も発見されると報告されている［13］。また，近年は頸動脈の超音波検査や，他疾患精査のCTやMRI，PETなどで偶発的に甲状腺結節が指摘されることも多い。このような偶発腫に対してすべてFNAを行うことは患者負担や医療経済的にも問題がある。我が国では乳腺甲状腺超音波学会（JABTS）からの甲状腺超音波診断ガイドブック改訂第３版が2016年に発刊され，FNAの適応となる充実性結節は５～10mmで癌を強く疑う所見がある，10～20mmで癌を疑う所見がある，20mmより大きな結節，としている［14］。一方，ATAはFNAの適応について，１cm未満の結節であれば悪性を疑ったとしてもリンパ節転移や遠隔転移，明らかな甲状腺外進展がなければ直ちに細胞診は行わずエコーによるclose follow upを推奨している［15］。この根拠となる論文として隈病院での微小癌に対する非手術・経過観察の前向き研究［16］が引用されている。NCCNのガイドラインでもFNAの適応は１cm以上の悪性を疑う所見があるものとし，１cm未満の結節に対するFNAは推奨していない［17］。ESMOガイドラインでは2012年時は１cm以上の結節はすべてFNAの適応で，臨床的に悪性のリスクがある，または超音波所見で悪性の疑いのある結節については１cm以下でもFNAを推奨していたが，2019年の改訂版では１cm以下の結節に対するFNAは必要ないとの記述に変わっている［18，19］。BTAは結節のサイズによる基準はなく，超音波検査で悪性を疑う所見があればFNAを推奨しているが，甲状腺外浸潤や悪性を疑う臨床所見がない１cm以下の結節については，無害な微小癌に対して過剰治療とならないようFNAの必要性について検討するよう記述している［20］。ETAのガイドラインでもBritoらの論文［21］を引用して，リンパ節転移のない１cm以下の結節に対しては悪性を疑う所見があってもFNAを推奨していない［22］。欧米の代表的なガイドラインにおけるFNAの適応基準について表1にまとめた。

表1.

各ガイドラインにおけるFNAの適応基準

FNAの適応について，本邦と諸外国のガイドラインに共通する点としては超音波検査の所見を重視し，１cm以上で悪性を疑う結節にはFNAを推奨していることであり，１cm未満の結節に対するFNAの適応基準は各ガイドラインで相違が見られているが，欧米では過剰診断にならないよう近年は抑制的になってきているようである。一方，Itoらは１cm未満の結節であっても癌の診断をつけることによって患者の定期的な通院を担保し，非専門医による無用な手術を回避できる可能性を指摘し，５～10mmで悪性を強く疑う場合はFNAするべきとしている［23］。

微小癌に対するガイドライン

わが国では2010年の甲状腺腫瘍診療ガイドラインで微小癌に対するASが世界に先駆けて認められ，さらに2014年にItoらが微小癌1235例に対するASの結果として①10年経過観察の結果，サイズ増大およびリンパ節転移出現率は各々8.0および3.8％②高齢者ほど進行する症例が少なく，若年者は進行する症例が多い③経過観察中に遠隔転移出現および癌死症例は皆無であったと報告［16］，また2016年にはFukuokaらが微小癌480病巣（384例）に対するASの結果として①１～23（平均6.8）年の経過観察で増大した症例は7.3％，②新たなリンパ節転移出現率は１％，③経過観察中に遠隔転移出現および癌死症例は皆無であったと報告した［24］。これらのエビデンスの蓄積により2018年の改訂では，「超低リスク乳頭癌（cT1aN0M0）に対して非手術・経過観察は推奨されるか？」とのclinical questionに対して，「転移や浸潤の徴候のない超低リスク乳頭癌患者が，十分な説明を受けたうえで非手術・経過観察を希望する場合には，適切な診療体制のもとで行うことを推奨する」（質の高いエビデンス，弱く推奨）となっている［25］。

一方，諸外国のガイドラインを見てみると，BTAやNCCNでは低リスクの微小癌に対しては葉切除を推奨しているが，ASについての記載はない［17，20］。ところが，2015年のATAガイドラインでは，画像上リンパ節転移や甲状腺外進展がない微小癌に対してはASも選択肢とすることが記載された［15］。ESMOのガイドラインでも，2012年時は微小癌に対するASの記述はなかったが，2019年の改訂版では低リスクの微小癌に対してはASも選択肢として推奨されている（エビデンスレベルⅢ，推奨グレードB）［18，19］。これらの根拠として引用されている論文はわが国から発信されたものであり［16，23，26，27］，欧米のガイドラインもわが国のガイドラインに近いものになってきていると言えるだろう。ASについての各ガイドラインの記載を表2に示す。

表2.

各ガイドラインにおける微小癌に対するASの記載

ASを行う上での問題点

1）ASの適応

ASの適応となる微小癌は「超低リスク乳頭癌」であり，甲状腺腫瘍診療ガイドライン2018によると，微小癌であってもASを勧めない症例として，①明らかなリンパ節転移，②明らかな遠隔転移，③明らかな甲状腺外進展，④気管や食道あるいは反回神経に近接した腫瘍で，これらの所見の有無を超音波検査やCT検査で確認する必要があるとしている［25］。しかしながら微小な肺転移はCTでは描出されないことがあり，説明のつかないサイログロブリンの異常高値やフォローアップ中の上昇傾向には注意が必要と思われる。また，ATAやESMOのガイドラインでは両葉多発性の癌や甲状腺癌の家族歴がある場合は微小癌であっても甲状腺全摘を推奨している［15，19］が，Itoらはこれらの因子があっても直ちに手術をする必要はなく，大きくなってから手術をしても予後には影響がないとしてASの対象から除外すべきでないとしている［23］。

年齢についてはItoら［16］，Sugitaniら［24］が若年者ほどAS中に腫瘍が増大しやすいことを報告している。さらに妊娠の微小癌に対する影響についての検討では，hCGの刺激で妊娠中に腫瘍が増大する可能性が指摘されている［28］が，Itoらの報告で妊娠中に腫瘍が増大したのは８％（50例中４例）と少なく，妊娠中にリンパ節転移をきたした症例はなかったことから，将来妊娠の可能性がある若年女性でもASの適応から除外すべきではないとしている［29］。また，Britoらは超音波検査所見，患者側の要素，医療者側の要素の３点からASの適応をIdeal, Appropriate, Inappropriateの３群に分類している［21］。高齢者ほどASのよい適応で，若年者でもAS後に増大やリンパ節転移が出現した時点できちんと手術を行えば予後には影響ないことが示されているが，医療者側はこのようなエビデンスを理解し，患者にわかりやすく説明する必要があるだろう。

2）ASから手術に変更を考慮すべき点

隈病院での前向き試験では腫瘍が３mm以上増大，もしくはリンパ節転移が明らかとなった時点で手術を勧め，腫瘍径が13mmに達するまでは患者が希望すれば手術を猶予し，癌死や遠隔転移が出現した症例は皆無であったと報告している［16］。一方でガイドラインでは，AS中のリンパ節転移の具体的な診断法（エコー所見やサイズ，FNAの適応など）や，腫瘍径がどこまで増大したら手術を検討するべきなのかについては明確に示されておらず，さらなる議論が必要であろう。

3）社会的な問題

ASについて我が国のガイドラインでは年１～２回の定期的経過観察を経験豊富な検査者による頸部超音波検査を推奨している［25］が，ASを行う施設基準などは示されていない。2018年に本邦でSugitaniらによって行われたアンケート［30］によると，微小癌に対してASか手術を選択する際に，医師がどちらかを勧めることなく患者に選ばせると答えたのが38.8％で最も多く，ASを第一選択として勧めるのが31.3％，手術を第一選択として勧めると答えたのが26.1％であったと報告している。また，都市部で甲状腺外科専門医が多い施設ほど微小癌に対してASを選択する傾向があり，我が国においてもASの受け入れにはまだ温度差があり，転居などの際に確実にASを継続するためには施設基準の設定も必要かもしれない。

費用についてはOdaらによると，手術と術後10年間の管理費用は10年間のASの費用の4.1倍であったとし［31］，香港からも微小癌に対する非手術経過観察は16年目までは早期の手術よりも医療費がかからなかったとの報告があり［32］，ASの優位性が示されている。

また，医療保険の問題もあるだろう。癌と診断された場合，一般的には癌保険に加入できなかったり，住宅ローンを組めなかったりと制限が出てくるが，手術して５年再発がなければ癌保険に加入できたり住宅ローンを組めるようになったりする場合もある。我が国と諸外国では医療制度や保険制度が異なるため，我が国のデータがそのまま諸外国に当てはまるわけではないが，微小癌治療の選択に当たっては社会的な背景も考慮する必要があるだろう。

4）患者の心理状況

癌と診断された患者にとって，癌に対する治療をせずに経過観察することへの不安は大きい。隈病院でASを選択した患者のうち癌について全く不安を感じないと答えたのは21％で，37％は時々，42％は稀に感じると答えたが，多くは時間とともに不安を感じなくなっていると報告している［33］。患者の不安を軽減するためには時間と丁寧な説明が不可欠であり，また，AS中は多職種による患者や家族の精神的なサポートも重要である。

微小癌治療選択の標準化のために

アメリカや韓国，香港からはASの報告がある［32，34，35］が，ASの受け入れに対して消極的な報告もある［36］。Ito，Sugitaniらの報告で微小癌に対するAS中に腫瘍の増大や進行する症例は少数ながら認めているが，いずれもその段階で手術を施行し，遠隔転移や癌死症例は皆無であり，ASの即時手術に対する優位性を主張している［23，30］。また，韓国でのretrospective studyでは微小癌と診断されてから１年以上後に手術を行っても即時手術を行った群と比較して再発率に差はなく，微小癌は手術を遅らせても安全であると報告されている［37］。一方，ATAのガイドラインではMazzaferri，Hayらの論文［38，39］を引用し，微小癌であってもわずかではあるが遠隔転移を来すものがあり，臨床的に問題になる微小癌と問題にならない微小癌を鑑別することは困難で，予測できるようになるための研究が必要とコメントしている［15］。

AS中に腫瘍が増大あるいは進行する症例または病巣の特徴として，Itoらは若年であること［16］，Fukuokaらは超音波所見で血流が多い，石灰化が弱いものを挙げている［24］。また，HirokawaらはASから手術へ移行した症例の病理組織学的特徴から，腺内転移や砂粒小体があるものはリンパ節転移をきたしやすく，Ki-67標識率の高さが腫瘍の増大傾向に関与している可能性を報告しており［40］，AS中の腫瘍の増大やリンパ節転移を予測できるようになることが期待されるが，これらの所見が癌死や遠隔転移に関与しているかは不明である。

近年のゲノム解析技術の発展により，固形癌の様々な遺伝子変異が明らかとなっており，乳頭癌においてはRET遺伝子再構成やBRAF変異が知られている。欧米ではBRAF V600E変異を持った腫瘍は臨床的な悪性度，特に甲状腺外浸潤やリンパ節転移，進行度や再発率などと相関するという報告が多いが，本邦ではBRAF V600E変異の有無は悪性度との相関が見られないとする報告が主流であり［41，42］，地域差があると思われる。近年，TERTプロモーター変異が甲状腺癌の脱分化や悪性度に関与しており，この変異は微小癌でほとんど見られないことが判明してきた［43～45］。微小癌において転移や増大，癌死のリスクとなりうる遺伝子異常が判明し，簡便に検査することが可能になればよりASが受け入れやすくなるであろう。

おわりに

我が国から発信された微小癌に対するASは欧米でも徐々に受け入れられつつあるようであるが，１cm以下の結節に対するFNAについては抑制的になっており，微小癌と診断される数は減少する可能性がある。しかしながら微小癌であっても高リスクの症例もあり，その鑑別には超音波診断が重要であるが，今後は癌遺伝子変異による鑑別法の開発が期待される。微小癌の治療選択の標準化のためには専門医だけでなく非専門の医師や患者，家族への教育，一般社会への啓蒙が必要であり，また，ASを選択するか手術を選択するかはそれぞれの医療制度や保険制度，患者や家族の価値観などを考慮しなければならず，その意思決定に必要なエビデンスの蓄積や環境の整備も必要であろう。

【文　献】
 

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