深部静脈血栓症（DVT）診断のために，下肢静脈超音波検査およびD-dimer検査が同一期に施行された825症例を対象に，DVTの有無，血栓部位および血栓病期におけるD-dimer値の検討を行った。DVTは216例（26%）に認め，血栓部位は中枢型85例，末梢型131例，血栓病期は急性期56例，慢性期160例であった。DVT群と非DVT群のD-dimer中央値は，それぞれ8.8 μg/mLおよび2.1 μg/mLであり（p < 0.001），D-dimerが基準範囲を示した137例は全例DVTを認めなかった。血栓部位ならびに血栓病期におけるD-dimer中央値は，中枢型と末梢型がそれぞれ9.8 μg/mLと7.6 μg/mL，急性期と慢性期は10.0 μg/mLと7.9 μg/mLであり，いずれも有意差を認めなかった。外来および入院別にみると，外来は急性期例が慢性期例に比べてD-dimerの有意な高値を認めた（p = 0.003）。さらに，血栓変化とD-dimerの経時変化を調べたところ，血栓増大がなかった症例のD-dimerは経時的な減少を呈した。これらの結果により，D-dimerは血栓の除外に有用であり，外来症例において血栓病期推定の一助になると考えられた。一方，D-dimerはDVTに対する特異度が低いことから，定量値のみでなく経時的な変動を注視することが血栓の状態を判断する上で有効と考えられた。
We examined the D-dimer level in relation with the thrombus site and thrombus stage in 825 patients who underwent both lower extremity vein ultrasonography and D-dimer level determination for the diagnosis of deep vein thrombosis (DVT). DVT was observed in 216 patients (26%). The thrombus sites were of the central type (85) and peripheral type (131), and the thrombus stages were the acute (56) and chronic (160) stages. The median D-dimer levels in the DVT and non-DVT groups were 8.8 μg/mL and 2.1 μg/mL, respectively. In 137 patients with D-dimer levels in the reference range, no DVT was detected. D-dimer levels were 9.8 μg/mL in DVT patients with the central type and 7.6 μg/mL in those with the peripheral type, and 10.0 μg/mL in those in the acute stage and 7.9 μg/mL in those in the chronic stage; these values were not significantly different. When compared between outpatients and inpatients, the acute stage was significantly more prevalent than the chronic stage in outpatients (p = 0.003). Furthermore, when we followed the course of thrombus and D-dimer level, the D-dimer level tended to decrease over time in the group wherein the thrombus stage did not advance. Consequently, we confirmed that the low D-dimer level is useful for excluding the existence of thrombus, and the D-dimer level may be helpful in estimating the thrombus stage in outpatients. Moreover, because of the low specificity of the D-dimer level for the diagnosis of DVT, it will be effective to confirm the time course of the D-dimer level rather than the D-dimer level at one time.
深部静脈血栓症（deep vein thrombosis; DVT）は肺血栓塞栓症（pulmonary thromboembolism; PTE）の塞栓源であり，これらは一連の病態であることから静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism; VTE）と総称されている。VTEは周術期の重篤な合併症として認知度が高いが，悪性腫瘍，心肺疾患（うっ血性心不全，慢性肺性心など），膠原病，感染症，喫煙および肥満など多くの疾患背景が危険因子として挙げられ1)，さまざまな診療科での対応が必要な病態である。VTEは欧米に多いとされていたが，本邦においても食生活の欧米化ならびに高齢化により近年増加傾向にあり，検査の需要が増している。
DVTの確定診断法は無侵襲検査である超音波検査（ultrasonography; US）が第一選択となっている。しかし，全症例を施行することは検査の人的負担および医療資源的に非効率的であり，D-dimerを組み合わせた評価が一般的に行われている。D-dimerはVTEに対する陰性的中率（negative predictive value; NPV）が高く，画像検査前の除外診断に活用されている2)。これまで，DVT診断におけるD-dimerの有用性ならびにcut off値の設定に関する検討は多く報告されている。しかし，下肢静脈USでの血栓の有無，血栓部位および血栓性状のそれぞれとD-dimerとの関連性について，多数の症例を用いた報告は本邦では少ない。血栓部位は膝窩静脈より中枢側でPTE重症例の塞栓源となる場合が多く，さらに急性期血栓は塞栓化する傾向が強いとされ1)，D-dimer値との関係を示すことは重要と考える。
今回我々は，測定試薬にナノピアDダイマーを用い，D-dimer値とUSの関連性について検討を行った。
当院で2016年4月から2018年6月の期間にDVT診断を目的に初回の下肢静脈USとD-dimer検査が5日以内（中央値1日）に施行されたDVT既往のない825例を対象とした。性別は男性386例および女性439例，年齢は中央値71歳（12–98歳）であった。
2． 方法D-dimerの測定試薬はナノピアDダイマー（積水メディカル）を使用した。基準範囲は添付文書に準拠し1.0 μg/mL以下とした。
下肢静脈USは超音波装置LOGIQ 7，S8，E9（GEヘルスケア・ジャパン）およびAplio XG（キヤノンメディカルシステムズ）を使用し，探触子はリニア型（中心周波数7.5–12 MHz）およびコンベックス型（中心周波数3.5 MHz）を用いた。検査は超音波検査に従事する検査技師が担当し，必要に応じて複数の技師で実施した。
DVTの診断は超音波医学会の評価法に基づき3),4)，すべて下肢静脈USで行った。Bモードとカラードプラ法を併用して各静脈を同定し，静脈圧迫法にて非圧縮もしくは不十分な圧縮像を認めた場合を血栓と判断した。圧迫法が困難な場合は，カラードプラ法で静脈内血流欠損域を認めた場合を血栓と判断した。血栓を認めた症例はDVT群，認めなかった症例は非DVT群と定義し，DVT群は血栓中枢端が膝窩静脈より中枢側の場合を中枢型，また下腿に限局した場合を末梢型と分類した。さらに，血栓の性状・輝度，血栓部の静脈径および血流所見などから血栓の病期を急性期と慢性期に分類した1)。急性期は内部が均一・不均一で輝度が低～等輝度，静脈径は拡大，血流は全・高度欠損とした。慢性期は内部が不均一で輝度が高輝度，静脈径は縮小，血流は軽度欠損とした（Figure 1）。静脈径は対側の静脈あるいは同名動脈と比較して評価した4)。
A) Acute stage: thrombus echogenicity and property are low echoic and homogeneity or heterogeneity
B) Chronic stage: thrombus echogenicity and property are high echoic and heterogeneity
(yellow arrow: thrombus)
DVT群と非DVT群，血栓部位および血栓病期の違いについてD-dimer値の比較を行った。さらに，外来と入院では患者背景が異なるため，血栓部位・病期を区別して比較を行った。また，DVT群において，フォローアップ目的で下肢静脈USとD-dimer測定が実施された60症例の血栓変化とD-dimerの経時変化（0日，3日，7日，14日，30日）を調べた。血栓変化について，DVT診断時から中枢側へ血栓が増大（伸展）した症例は増大群，増大のない症例（不変～消失）は非増大群と定義した。
4． 統計学的検討統計解析ソフトにIBM SPSS Statistics 22を使用した。独立性の検定にはカイ二乗検定，2群間の比較にはMann-Whitney U検定，D-dimerの経時変化については反復測定分析・多重比較を行い，p < 0.05を有意差ありと定義した。D-dimer測定感度以下（< 0.5 μg/mL）は1/2に相当する0.25として解析を実施した。
| DVT (n = 216) |
non-DVT (n = 609) |
p value | |
|---|---|---|---|
| male:female (%) | 42:58 | 48:52 | 0.141 |
| age (median) | 76 | 73 | 0.021 |
| outpatient:inpatient (%) | 32:68 | 38:62 | 0.116 |
DVTは825例中216例（26%）に認めた。DVT群と非DVT群において，男女比および外来／入院の割合に有意差は認めなかったが，年齢はDVT群で有意に高齢であった（p = 0.021）。D-dimerの分布は0.25–97.60 μg/mLであり，3 μg/mL以上を呈した症例は入院が多かった（Figure 2）。
DVT群と非DVT群のD-dimerの中央値（25th–75th percentile）は，それぞれ8.8 μg/mL（4.8–16.0）および2.1 μg/mL（0.9–5.4）であり，DVT群が有意に高値であった（p < 0.001）（Figure 3）。D-dimer値による感度，特異度，陽性的中率（positive predictive value; PPV）ならびに陰性的中率（negative predictive value; NPV）はそれぞれ100%，22%，31%，100%であった（Table 2）。D-dimerが基準範囲であった137例は全例DVTを認めなかった。
| D-dimer | DVT | non-DVT | Total |
|---|---|---|---|
| > 1.0 | 216 | 472 | 688 |
| ≤ 1.0 | 0 | 137 | 137 |
| Total | 216 | 609 | 825 |
Sensitivity: 100% Positive predictive value (PPV): 31%
Specificity: 22% Negative predictive value (NPV): 100%
血栓部位は中枢型85例（39%），末梢型131例（61%）であり，血栓病期は急性期56例（26%），慢性期160例（74%）であった。
D-dimerの中央値は中枢型と末梢型でそれぞれ9.8 μg/mL（4.9–18.9）と7.6 μg/mL（4.7–15.4），急性期と慢性期で10.0 μg/mL（5.9–19.7）と7.9 μg/mL（4.5–15.3）であり，いずれも有意差を認めなかった（Figure 4）。また，外来と入院別にD-dimerを比較したところ，外来症例の血栓病期は急性期で有意に高値（p = 0.003）を示した。一方，外来症例の血栓部位と入院症例の血栓部位および病期には有意差を認めなかった（Figure 5）。
血栓変化について，非増大群が57例，増大群が3例であった。非増大群におけるD-dimerを経過日数毎に多重比較したところ，7日と14日を除くすべてに有意な減少を認めた（p < 0.001）（Figure 6）。増大群3例はいずれも入院中に診断された症例であり，D-dimerは観察期間30日で減少傾向を認めなかった（Figure 7）。症例の詳細を以下に示す。
脳梗塞で入院加療中，右下肢腫脹のため下肢静脈USを施行し，右大腿静脈～膝窩静脈に急性期血栓を認めDVTと診断された。DVTに対し抗凝固療法が開始されたが，出血性梗塞が増大したため，治療が中止された。DVT診断14日目にD-dimer上昇を認め，フォローの下肢静脈USにて血栓増大を認めた（総腸骨静脈まで伸展）。
2） 症例2間質性肺炎で入院加療中，炎症反応高値のため下肢静脈USを施行し，右膝窩静脈に慢性期血栓を認めDVTと診断された。消化管出血が疑われたため抗凝固療法を施行されなかった。DVT診断14日目にD-dimerが上昇し，フォローの下肢静脈USにて血栓増大を認めた（大腿静脈まで伸展）。
3） 症例3脳梗塞で入院加療中，胆嚢炎を発症し胆嚢摘出，病理所見から胆嚢腺癌と診断された。経過中に肺動脈血栓を認め，DVT検索のため下肢静脈USを施行したところ，両側膝窩静脈，下腿静脈に慢性期血栓を認めDVTと診断，抗凝固療法が開始された。その後も炎症反応高値が持続し，D-dimer変化は乏しかったが，DVT診断14日目に施行したフォローの下肢静脈USにて血栓増大を認めた（両側外腸骨静脈まで伸展）（Figure 8）。
A) Initial US image: thrombus in popliteal vein
B) Follow US image (14 days later): increased of thrombus to external iliac vein
EIV: external iliac vein CFV: common femoral vein
FV: femoral vein PoP.V: popliteal vein
(yellow arrows: thrombus)
DVT診断では下肢静脈USとD-dimer測定が一般的に行われている。しかし，本邦において下肢静脈USとD-dimer値の関連性について，多くの症例を用いて検討した報告は少ない。本検討ではDVTの診断目的に下肢静脈USとD-dimer測定を施行した825症例において，D-dimerが基準範囲（1.0 μg/mL未満）を示した症例にDVTは認めず，NPVは100%であった。Yamadaら5)は入院患者428例でD-dimerのNPVは97.6%であったと報告している。また，菊池ら6)は481例を用いた検討で，DVTを認めた110例のうち8例はD-dimerが基準範囲であったが，全例が器質化血栓であり，急性期血栓の除外に有用であると報告している。本検討においても既報と同等の結果であり，D-dimerは基準範囲以下であれば高確率でDVT除外が可能であり，過剰な下肢静脈USの抑制や検査の絞り込みが可能と言えるだろう。一方，D-dimerはDVT以外の病態でも高値となることが知られており8)，本検討もDVTに対する特異度が22%と低い結果であった。このため，D-dimerは除外診断に活用できるが，基準範囲を超えた場合に必ずしもDVTを示すものではないと言える。また，D-dimerは標準物質が存在しない点，試薬毎でモノクローナル抗体の特性が異なる7)など試薬間差が問題であり，測定試薬の特性を理解したデータ解釈ならびに施設毎のcut off値の設定が必要である。
DVTの効率的な診断には，問診や診察所見から臨床確率を低・中・高リスクの3段階に評価するWellsスコアが活用されている9)。Yamakiら10)はWellsスコアが低リスク群でD-dimerのcut off値を1.0 μg/mLから2.6 μg/mLとすることで感度98%，特異度42%から感度76%，特異度78%と特異度の上昇が得られ，USの削減が期待できると報告している。しかし，cut offを高く設定することは，D-dimerの特徴である高いNPVが損なわれ，DVTを見逃す危険性に繋がるため慎重な判断が必要である。
血栓部位および血栓病期とD-dimerの比較において，外来症例は血栓病期に有意差は認めたが，入院症例では血栓部位，病期のいずれにおいても有意差を認めなかった。入院症例には術後，炎症性疾患，感染症および悪性腫瘍例が52%（76/146例）含まれ，DVT以外の要因によりD-dimerが高値を示したと考えられた。勝部ら11)は急性期血栓形成時のD-dimerが有意に高値であると報告している。本検討において外来症例は病期推定の一助となるが，入院症例は多様な疾患背景を有し，かつ重症化が多いためDVT単独の評価は困難であると考えられる。また，血栓部位，病期のいずれも測定値の分布幅は広かった。その原因として，D-dimerは線溶活性化マーカーであるため，血栓形成から増加までの変動が緩やかで，その上昇期間も1～2週間と長期に及ぶ12)ことが挙げられる。また，生体内で血栓が形成されてから検査施行までの期間が一定でなく，検査時期による影響が幅広い分布を示した要因と推察された。急性期DVTに関して，平瀬ら13)は血栓部位でのD-dimerに有意差を認めなかったと報告しており，本検討でも同様に血栓部位による有意差を認めなかった。これより，D-dimerの測定値は血栓の範囲（部位）よりも形成時期（病期）との関連性が強いことが示唆された。
下肢静脈USとD-dimerの経時変化の比較において，血栓増大を認めなかった57症例ではD-dimerの減少を認めた。D-dimerは血栓形成からの上昇期間が長いという点で経時的な推移が観察できる利点があり，D-dimerの経時的な減少は血栓の器質化・退縮を反映していると考えられた。これより，DVTに対する治療効果，活動性評価などモニタリングに活用できることが示唆された。本検討の限界はD-dimer測定と同様にすべての日数でUSを行っていないため，下肢静脈US所見との並行した対比ができていない点であり，今後の検討課題である。一方，DVT診断から30日の観察期間で19%（11/57例）がD-dimer 1.0 μg/mL以下となり，抗凝固療法中またはDVT既往など慢性期血栓の症例は基準範囲まで低下する可能性があり，除外診断には注意が必要である。血栓増大を認めた3症例はいずれも入院中にDVTと診断され，長期臥床による下肢不動の症例であった。静脈血栓の形成には血流停滞，血管内皮傷害，凝固能亢進の3要素が関与し1)，3症例のようにリスク因子（血流停滞）を伴う症例は，血栓部位・血栓病期を問わず血栓増大の可能性を念頭に置く必要がある。症例1は抗凝固療法中止後のD-dimer上昇，症例2はDVT診断から持続的なD-dimer上昇がフォロー下肢静脈US施行の契機となり，経時変化の評価が有効であった。一方，症例3はDVT診断後の抗凝固療法によりD-dimerは低下したが，それ以降ほぼ変化を認めずD-dimerの経過のみで血栓増大の判断は困難であった。これより，D-dimer上昇のみで血栓増大を早期に捉えることが困難であり，リスク因子を伴う症例はD-dimerに加えて定期的な下肢静脈USでの観察が望ましいと考えられた。
DVTの早期発見にはD-dimer以外の新たな血栓マーカーとして全自動血液凝固装置で測定できる可溶性フィブリン（soluble fibrin; SF）が注目されている。線溶活性化マーカーであるD-dimerと異なりSFは血管内の過凝固状態を反映し，血栓形成を直接表す指標となる14)。整形外科術後のDVT診断の有用性15)，VTE診断の特異度や陽性的中率はD-dimerと比較してSFの方が高いと報告されている16)。D-dimerに加えてSFを測定することにより，急性期血栓の検出および特異度の向上が得られ，効率的なUS施行に繋がると期待できる。本検討は後ろ向き調査であり，SF測定の頻度が低く十分な症例数がなかった。また，DVTに対する臨床確率評価として，Wellsスコアに沿った診察所見がカルテ記載されている症例が約30%程度と少なく，全症例で評価を行っていない。今後，D-dimerにこれらを組み合わせて下肢静脈USを効率的に施行するための診断方法の確立が課題に挙げられる。
D-dimerはDVT診断においてNPVが100%と高く，血栓の除外診断が可能であることを確認した。また，D-dimerの測定値は血栓部位よりも血栓病期との関連性が高く，外来症例では血栓病期推定の一助になると考えられた。一方，D-dimerはDVTに対する特異度が22%と低く，基準範囲を超えた場合に必ずしもDVTを指摘できない。そのため，DVT症例はD-dimerの定量値のみでなく，経時的な変動を注視することが血栓の退縮または増大の判断に有効と考えられた。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
