救急医療の現場では，意識障害，ショック患者に薬物が関与している場合がある。原因検索の一手段として薬物検出検査は有用であるがこれらの分析は精密機器を使用しているため操作が煩雑であり検査結果報告および手技の取得に時間と人員およびコストを要する。そのためどの施設でも直ぐに測定を確立するのは簡単ではない。そこで，一般的に測定される臨床検査項目やバイタルサイン等の病態パラメータ，病歴，薬歴および治療歴などの患者背景を用いて，網羅的に単変量解析し重症化に関連する因子を抽出した。さらに，ROC解析と多重ロジスティック解析を行い重症処置の有無を予測する式を導出した。対象は，川崎医科大学附属病院高度救命救急センターに搬送された薬物中毒患者197症例を用いた。その結果，重症処置の有無に強く関与する因子は入院の有無，中毒域薬物の有無，大量服薬の有無，向精神薬検出の有無，WBC，D-ダイマー，CK-MB，APTT，GCS，BE，白血球分画の単球（monocyte %）であった。重症化の予測にはGCS，大量服薬の有無，来院時のCK-MB，APTT，monocyte %が関連しており，重症化予測の適合度を表すROC分析では患者背景のみでは0.701，臨床検査値のみでは0.700，患者背景と臨床検査値では0.789であり両者を組み合わせた方が判別度の妥当性が高かった。
Some drugs have severe adverse effects such as impaired consciousness and shock. Drug testing is effective for determining the causes of severe adverse effects, but the analyses of drugs require precision instruments that are complicated and expensive to operate and need time and expertise to achieve proficiency and obtain results. Therefore, analytical methods are not easy to establish in any laboratory. Given this background, we have calculated the factors related to the severity of adverse effects by univariate analysis using the data from 197 drug-addicted patients who were brought to the Kawasaki Medical School Emergency Medical Center, for the purpose of developing a universal method using pathologic parameters for laboratories to test, such as clinical laboratory results, parameters, vital signs, medication, and treatment histories. We have derived the equation that can be used to predict the necessity of treatments of severe cases by multivariate logistic regression analysis using these parameters. Furthermore, we have calculated the validity by ROC analysis with multiple patterns from the obtained factors. For the prediction of severity, CK-MB level, APTT, monocytes %, overdose, and GCS score were the important factors. As suggested by ROC analysis, although 0.701 was only based on patient background and 0.700 on the clinical laboratory results, 0.789 on the combined analyses was considered to indicate a high validity of discrimination level.
薬物中毒患者の原因物質を迅速かつ正確に検査することは治療方針を決定する上できわめて重要である。救急医療の現場では意識障害，ショック患者に薬物が関与している場合があり，原因検索の一手段として薬物分析は有用である。近年，薬局やドラッグストア，インターネット通販などで処方箋がなくても購入できる一般用医薬品（市販薬）による薬物中毒患者が増加しているとの報告があり1),2)，救急医療現場では薬物中毒患者の搬送が増加傾向にあると考えられる。
川崎医科大学附属病院高度救命救急センターには1998年に分析機器が配備され，毒劇物解析室により運用されている3)。これらの分析機器は微量成分を高感度に検出することが可能であるが，前処理や機器操作が煩雑であり時間と人員を要する。また，当検査室のように薬物検出検査を行い即日報告している施設は全国でも少ないのが現状である。急性薬物中毒症例における患者背景因子の検討は散見される4)～6)が薬物中毒患者における臨床検査項目値に関連する報告はない。
当院高度救命救急センターへ搬送された患者を対象に，どの施設でも測定できる臨床検査項目やバイタルサイン等の病態パラメータ，病歴，薬歴および治療歴などの患者背景により重症化の予測が可能であるかについて検討を行った。
2016年12月から2019年6月までに当院救急科を受診し毒劇物解析室にて薬物検出検査を行った患者を対象とした。本研究は川崎医科大学・同附属病院倫理審査機構の承認（受付番号5225-01）を得たものである。
2． 方法 1） 薬物検出検査検体は胃洗浄液，胃液，血清，尿とする。分析機器はガスクロマトグラフ質量分析装置「GC/MS-QP2010（SHIMADZU）」，高速液体クロマトグラフ分析装置「LC-20AD（SHIMADZU）」および原子吸光分光光度計「AA-6800（SHIMADZU）」を使用した。薬物分析対象項目は日本中毒学会分析のあり方委員会提唱項目を参考に定性・定量検査を実施した。薬物の分類は向精神薬，OTC（Over The Counter Drug）薬，その他の3種類7)とした（Table 1）。また簡易検査として尿中薬物検査キット「トライエージDOA（シスメックス株式会社）」を実施した。
| Drug Names | |
|---|---|
| Psychotropic drug | Phenothiazine Derivatives |
| Butyrophenone Derivatives | |
| Antistatic antipsychotic drugs | |
| First-generation tricyclic antidepressants | |
| Second-generation antidepressant | |
| Lithium | |
| Carbamazepine | |
| Benzodiazepines | |
| Barbiturate | |
| Over The Counter Drug | Acetaminophen |
| Aspirin | |
| Ibuprofen | |
| Bromvalerylurea | |
| Caffeine | |
| Ephedrine | |
| Codeine·Dihydrocodeine | |
| Others | Diphenhydramine |
| Medical treatment |
研究用に開発されたSSMIX2経由で取得した自家製データウェアハウス（DWH）および病院情報システム（HIS）から下記項目①から⑤を抽出した。
① 来院時の臨床検査項目生化学検査27項目，血液ガス分析，末梢血液検査，凝固・線溶検査，尿定性検査，心電図検査はQT延長の有無（Table 2）。
| Biochemical test | Blood gas analysis | Examination for peripheral blood |
Coagulation, fibrinolytic assay | Examination of urine qualitative analysis | Electrocardiography | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| TP | UN | pH | WBC | PT | pH | QT interval |
| ALB | UA | PaCO2 | RBC | PT-INR | protein | |
| GLU | AMY | PaO2 | HGB | APTT | sugar | |
| T-Bil | P-AMY | HCO3− | HCT | D-dimer | ketone body | |
| AST | CRP | BE | MCV | Fibrinogen | bilirubin | |
| ALT | IP | SaO2 | MCH | occult blood | ||
| ChE | Mg | TCO2 | MCHC | urobilinogen | ||
| ALP | Ca | lactate | PLT | specific gravity | ||
| CK | Na | neutrophil % | ||||
| CK-MB | K | lymphocyte % | ||||
| γGT | Cl | monocyte % | ||||
| LD | NH3 | eosinophil % | ||||
| T-CHO | s-osmolality | basophil % | ||||
| CRE | ||||||
トライエージDOA陽性の有無，向精神薬検出の有無，中毒域7),8)薬物検出の有無。
③ 来院時のバイタルサインGlasgow Coma Scale（GCS）9)，血圧，心拍数，体温。
④ 個体因子性別と年齢。
⑤ 患者情報来院時内服薬の総錠数（医薬品の空包数），入院の有無。
3） 評価項目評価項目は入院の有無，重症処置の有無，大量服薬の有無，トライエージDOA陽性の有無，向精神薬検出の有無，中毒域薬物検出の有無の6項目とした。評価項目別に有り群と無し群の2群に群分けし，前述の抽出項目を変数とした単変量解析を行った。重症処置は①人工呼吸器管理の有無，②血液浄化法（血液透析，持続的血液透析）の有無，③拮抗薬使用の有無のいずれかに当てはまる場合とし，大量服薬は内服総錠数が50錠（包）以上4)である場合とした。これらの定義は過去の文献を参考にした。
重症処置については重症管理群と非管理群の2群間で全抽出項目に対する粗オッズ比を求め，1.05以上（95%信頼区間：下限1.01以上）もしくは0.95未満（95%信頼区間：上限1.00未満）の変数を抽出した。それらの因子を用いて，多重ロジスティック解析を行い重症処置の有無を予測する式を導出した。説明変数の選択はAICを用いた変数増減法で行った。ロジスティック解析により得られた因子の組み合わせパターンを複数作成し，適合度の算出をROC曲線の曲線下面積（area under the curve; AUC）の大きさから検討した。
統計学的検討にはMann-Whitney U検定を用い有意水準はp < 0.05とした。重症化を予測する式の導出にはglm関数binomial logitモデルを用いた。統計解析にはR（Version 4.05）とEZR（Version 1.54）を使用した。
期間中に検査依頼があったのは718例で，そのうち病名が薬物中毒および意識障害であった197例を対象に解析を行い，前述の定義より2群分けしたところ重症管理群37例（18.8%）と非重症管理群160例（81.2%）であった（Figure 1）。男性は50名（25.8%），女性147名（74.2%）で女性の方が多かった。年齢の平均は男性44.4 ± 22.4歳，女性40.0 ± 17.6歳で有意な差はなく（p = 0.126），いずれの年齢層でも女性の方が多かった（Figure 2）。
197例中，検体である胃洗浄液，胃液，血清，尿のいずれかで薬物の検出があったのは163例（82.7%）であった。薬物の内訳は向精神薬が112例（57.0%），OTC薬が59例（30.0%），その他が16例（13.0%）であった。大量服薬症例は74例（37.6%），トライエージDOA陽性は78例（39.6%），向精神薬の検出ありが103例（52.3%），中毒域薬物検出ありが35例（17.8%），入院ありは129例（65.5%），また重症処置を行ったのは37例（18.8%）であった（Figure 3）。中毒域濃度で検出された薬物にはカフェイン，ニトラゼパム，リチウムなどがあった（Table 3）。
| Drug Names | Cases (%) |
|---|---|
| Caffeine | 11 (5.6) |
| Nitrazepam | 9 (4.7) |
| Lithium | 8 (4.1) |
| Valproic acid | 3 (1.5) |
| Diphenhydramine | 3 (1.5) |
| Acetaminophen | 1 (0.5) |
| Chlorpromazine | 1 (0.5) |
| Metformin | 1 (0.5) |
評価項目別の単変量解析結果をTable 4に示す。重症処置の有無に関与する因子は入院の有無，中毒域薬物の有無，大量服薬の有無，向精神薬検出の有無，WBC，D-ダイマー，CK-MB，APTT，GCS，BE，monocyte %であった。
| evaluation item | variables | univariate analysis OR (95%) |
|---|---|---|
| Presence or absence of severe treatment | Presence or absence of hospitalization | 12.61 (3.67–79.31) |
| Presence or absence of intoxication-range | 4.21 (1.85–9.50) | |
| Presence or absence of overdose | 3.05 (1.47–6.46) | |
| Presence or absence of psychotropic drug detection | 2.80 (1.30–6.45) | |
| WBC | 1.13 (1.03–1.23) | |
| D-dimer | 1.08 (1.01–1.19) | |
| CK-MB | 1.05 (1.02–1.08) | |
| APTT | 0.90 (0.82–0.99) | |
| GCS | 0.87 (0.80–0.95) | |
| BE | 0.83 (0.72–0.95) | |
| mono% | 0.73 (0.58–0.91) | |
| Presence or absence of overdose | Presence or absence of hospitalization | 3.47 (1.79–7.06) |
| Presence or absence of psychotropic drug detection | 2.05 (1.14–3.74) | |
| sugar in urine | 1.62 (1.15–2.36) | |
| MCV | 0.94 (0.89–0.99) | |
| UN | 0.93 (0.87–0.98) | |
| MCH | 0.89 (0.79–0.99) | |
| mono% | 0.84 (0.71–0.99) | |
| temperature | 0.69 (0.45–0.99) | |
| K | 0.50 (0.27–0.87) | |
| CRE | 0.39 (0.10–0.94) | |
| D-dimer | 0.29 (0.10–0.67) | |
| blood in the urine | 0.28 (0.07–0.72) | |
| T-BiL | 0.25 (0.08–0.68) | |
| Presence or absence of psychotropic drug detection | Presence or absence of Triage DOA positive | 2.64 (1.37–5.15) |
| Presence or absence of hospitalization | 2.55 (1.40–4.70) | |
| IP | 1.43 (1.02–2.04) | |
| CL | 1.15 (1.06–1.26) | |
| TCO2 | 1.15 (1.04–1.28) | |
| HCO3− | 1.15 (1.04–1.28) | |
| PCO2 | 1.11 (1.06–1.18) | |
| WBC | 0.91 (0.84–0.99) | |
| HCT | 0.91 (0.85–0.97) | |
| GCS | 0.87 (0.79–0.94) | |
| mono% | 0.85 (0.73–0.99) | |
| lactate | 0.79 (0.61–0.99) | |
| HGB | 0.76 (0.63–0.90) | |
| CRP | 0.69 (0.39–0.97) | |
| tempreture | 0.65 (0.42–0.94) | |
| ketone in urine | 0.60 (0.36–0.96) | |
| TP | 0.47 (0.29–0.74) | |
| RBC | 0.43 (0.24–0.73) | |
| sex (as a male) | 0.38 (0.19–0.73) | |
| Presence or absence of intoxication-range | Presence or absence of hospitalization | 2.51 (1.08–6.54) |
| ketone in urine | 2.30 (1.39–3.90) | |
| Ca | 2.28 (1.15–4.57) | |
| WBC | 1.17 (1.07–1.29) | |
| neut% | 1.05 (1.02–1.08) | |
| mono% | 0.71 (0.55–0.89) | |
| eo% | 0.66 (0.48–0.85) | |
| K | 0.46 (0.21–0.93) | |
| baso% | 0.14 (0.03–0.59) | |
| Presence or absence of Triage DOA positive | HGB | 0.73 (0.59–0.90) |
| TP | 0.61 (0.37–0.99) | |
| sex (as a male) | 0.44 (0.20–0.94) | |
| RBC | 0.44 (0.20–0.74) |
大量服薬の有無，WBC，D-ダイマー，CK-MB，APTT，GCS，BE，monocyte %を説明変数としてロジスティック解析を行った結果，重症処置の有無に関連する因子として最も強かったのはCK-MBであり，以下大量服薬の有無，GCS，monocyte %，APTTであった（Table 5）。
| factor | β | SE (β) | z value | p | OR (95% CI) |
|---|---|---|---|---|---|
| GCS | −0.1199 | 0.05566 | −2.154 | 0.0312 | 0.89 (0.80–0.99) |
| Presence or absence of overdose | 1.1372 | 0.45411 | 2.504 | 0.0123 | 3.12 (1.28–7.59) |
| CK-MB | 0.05347 | 0.02098 | 2.548 | 0.0108 | 1.05 (1.01–1.10) |
| APTT | −0.11604 | 0.0613 | −1.893 | 0.0584 | 0.89 (0.79–1.00) |
| monocyte% | −0.29383 | 0.14063 | −2.089 | 0.0367 | 0.75 (0.57–0.98) |
Logistic analysis was performed using Presence or absence of overdose, WBC, D-dimer, CK-MB, APTT, GCS, BE, and monocyte % as explanatory variables.
The selection of explanatory variables was performed by the variable increase or decrease method using AIC.
これらの因子の組み合わせモデルを6個作成し，それらの適合性をAUCにより検討したところモデル5の妥当性が最も高かった（Table 6）。
| variables | Model 0 | Model 1 | Model 2 | Model 3 | Model 4 | Model 5 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| level of consciousness | GCS | 〇 | 〇 | 〇 | 〇 | ||
| medical history interview | Presence or absence of overdose | 〇 | 〇 | 〇 | |||
| laboratory test items | CK-MB | 〇 | 〇 | 〇 | 〇 | ||
| APTT | 〇 | 〇 | 〇 | 〇 | |||
| monocyte % | 〇 | 〇 | 〇 | 〇 | |||
| validity evaluation (AUC) | 0.633 | 0.701 | 0.700 | 0.763 | 0.755 | 0.789 | |
| Number of valid data | 185 | 179 | 190 | 179 | 190 | 179 | |
モデル5で予測値を求める式は予測値p = 1/(1 + e−x)，X = 2.837 + 1.276 × (大量服薬の有無) + 0.051 × (CK-MB) − 0.086 × (APTT) − 0.127 × (GCS) − 0.329 × (monocyte %)であった。この計算から得られたp値は，重症処置が有無の場合の確率を示し（有＝1），予測値pが1に近いと重症処置が有りと予測することができる（Figure 4）。
On the ROC curve, the AUC was 0.789. p = 1/(1 + e−x), X = 2.837 + 1.276 × (Presence or absence of overdose) + 0.051 × (CK-MB) − 0.086 × (APTT) − 0.127 × (GCS) − 0.329 × (monocyte %)
毒劇物検査室に検査依頼があった718例を対象とした。そのうち急性薬物中毒もしくは原因不明の意識障害で薬物の関与が疑われた患者は197例（27.4%）であった。1998年の開設当初は急性薬物中毒疑い症例を主な検査対象としていたが，近年は原因不明の意識障害で救急搬送された症例についても薬物関与の除外診断として検査を行っている。そのため総依頼数に占める薬物中毒患者の割合が低くなっていると思われる。
年齢では20歳代から40歳代の患者が多く，またどの年齢層でも女性の割合が高かった。女性の割合が高いことは過去の報告と同じ傾向であった5),10)。検出薬物の内訳では依然として処方箋の必要性がある薬物（向精神薬）の服用で中毒を起こす患者が多いが，先行研究10)（23.0%）と比較すると明らかにOTC薬の検出率が増加していた。これは薬局やドラッグストア数の増加，またインターネット通販などで簡単に市販薬を制限なく入手できることに起因していると思われる。当院で薬物分析を行った若年層患者は衝動的な感情から服薬し自殺既遂を望んでいる症例は少ない。現に対象患者に死亡例はなかった。このことは身近な薬物つまりOTC薬の服用による急性薬物中毒患者の増加に関連していると思われる。
リチウム中毒では白血球数が増加し，カフェイン中毒では低カリウム血症の症状が認められることがある7)。今回，中毒域薬物の検出がある患者ではこれらの因子に関与が認められた。2番目に症例数の多かったニトラゼパム中毒については明確な関連項目を示すことはできなかった。
向精神薬の検出があった患者ではPCO2が上昇していた。呼吸中枢が抑制され体内にCO2が貯留し呼吸性アシドーシスに陥る。また脳の中枢神経に働き精神症状を変化させる薬であるため規定量以上を服用した場合，中枢神経症状の意識障害が出現しGCSが低くなるのだと考えられる。別の副作用として低血圧やQT延長の症状が認められることがある7)が今回の検討では関連因子とはならなかった。近年は医薬品を標準品として入手することが難しくなり開設当初3),11)以降，ライブラリの再構築ができていないのが現状である。機器分析によりピークの検出はあるがライブラリがないため同定ができない薬物が存在している。今回の197症例においても当検査室では同定が不可能である薬物を服用した患者もおり，機器分析により実際は向精神薬の検出ピークがあったにも関わらず同定ができないために向精神薬は未検出となり臨床検査項目等との関連因子を発見できていない可能性がある。
トライエージDOA陽性の有無と向精神薬検出の有無に性別（女性）の関与が認められるのは女性患者が多いことに起因していると考えられる。
重症処置の有無に関与する因子の中には薬物検出検査により判明する向精神薬検出の有無および中毒域薬物検出の有無があった。これらは当院のように薬物検出検査を精密機器分析で行っている施設では検出可能であるが，多くの施設ではこれらの薬物検出の有無や定量値を検査することは難しい。そこでどの施設でも検査可能な臨床検査項目と病態パラメータのみを使用しロジスティック解析により予測式を算出した。重症化の予測には来院時のCK-MB，APTT，monocyte %，大量服薬の有無，GCSが関連していた。重症化予測の適合度を表すROC分析では患者背景のみ（モデル1）では0.701，臨床検査値のみ（モデル2）では0.700，患者背景と臨床検査値（モデル5）では0.789であり両者を組み合わせた方が判別度の妥当性が高かった。
今回の検討では薬物ごとの区別をしておらず，全薬物に対する影響因子の結果となっている。そのため症例数の多い中毒症例の影響が関連因子に現れたのではないかと考えられる。また欠損データが存在する症例は多変量解析時には除外されサンプル数が十分でない。今後，症例数を増やし再検討を行う必要性がある。
急性薬物中毒患者における臨床検査値および患者背景から重症化の予測因子の検討を行った結果，患者背景と臨床検査値を組み合わせることで重症化の予測が可能であることが示唆された。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
