技術論文
新規LDL-コレステロール推算式の有用性の検証―直接法との比較―
2026 年 75 巻 1 号 p. 145-155
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2026 年 75 巻 1 号 p. 145-155
動脈硬化性疾患のリスク評価に用いるLDL-コレステロール（LDL-C）測定は，Fridewaldの式による推算法や直接法が用いられているが，推算法では高トリグリセライド（TG）検体で偽低値傾向，直接法では脂質異常症の検体での測定精度や試薬間差などの問題があり，標準化の達成されていない項目である。近年，高TG検体へ対応した推算式が開発され（Martin式（M式）とSampson式（S式）），欧米ではLDL-C推算には新しい推算式の使用が推奨されているが，日本国内ではそれらの有用性の報告はほとんどない。今回，直接法を基準とし，3つの推算式の性能比較を行ったので報告する。当院入院および外来患者53,748名のデータを解析した結果，TG濃度の上昇に伴いF式の精度は著しく低下したが，M式とS式はTG濃度800 mg/dL以下まで直接法と良好な相関を維持し，食事の有無や血清混濁の影響も回避できていた。直接法を基準とした階層化一致率もM式，S式ともに良好であり，新しい推算式のどちらを用いても大きな問題はなく，直接法の代替となりうると考える。以上より，M式，S式はF式の問題点を解消し，より優れた性能を持つことが確認された。統一された推算式の使用は，国内だけでなく海外とのハーモナイゼーションに繋がることから，今後は新しいLDL-C推算式を用いること強く推奨したい。
Although measurement of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is essential for assessing the risk of atherosclerotic disease, it lacks standardization. The conventional Friedewald equation (F-equation) provides inaccurate results in cases of hypertriglyceridemia, and direct assays suffer from issues of precision and inter-reagent variability. Recently, new estimation equations have been developed for samples with high triglyceride (TG) levels: the Martin (M) equation and the Sampson (S) equation. Although the use of these new formulas for estimating LDL-C is recommended in Europe and the United States, there are few reports of their usefulness in Japan. Here, we report a performance comparison of these three formulas against a direct assay as the reference. Data from 53,748 patients were analyzed. As triglyceride levels increased, the accuracy of the F-formula decreased significantly, while the M- and S-equations maintained an excellent correlation with the direct assay up to a triglyceride concentration of 800 mg/dL. The new equations were robust against influences from food intake or serum turbidity; the S-equation was the most resilient in hypertriglyceridemic samples. There was high categorical agreement in risk stratification for both the M- and S-equations, positioning them as viable alternatives to direct assays. In conclusion, the M- and S-equations resolve the critical issues of the F-equation and demonstrate superior performance. Since they can be implemented into laboratory systems at no additional cost, adoption is strongly recommended. This would promote domestic and international harmonization of LDL-C reporting.
急性心筋梗塞，狭心症などの冠動脈疾患や脳卒中などの動脈硬化性疾患は，日本における主要な死亡原因であると同時に，早期診断を行い，生活習慣の改善や治療を行うことで一定の予防が可能な疾病である1)。一般的に動脈硬化性疾患のスクリーニングは血液検査で行われる場合が多く，総コレステロール（T-CHO），HDL-コレステロール（HDL-C），LDL-コレステロール（LDL-C），中性脂肪（TG）を測定し，non-HDL-Cなどの計算項目を算出し判定を行う2)。診断基準として，国内では日本動脈硬化学会が報告している動脈硬化性疾患予防ガイドライン1)により定められた脂質異常症診断基準が主に用いられている。T-CHO，TGに関しては，日本臨床検査技師会サーベイなどの結果からも施設間差はほとんど認められず標準化が達成されていることが確認されている。HDL-Cに関しては若干の試薬間差は認めるものの，その差が臨床へ与える影響は小さい。LDL-C値については，自動分析装置によって測定する直接法と，T-CHO，HDL-C，TGから計算される推算法により求められる。直接法は日本で開発された測定法であり，選択的界面活性剤を用いてLDL-C中のみのコレステロールを測定する方法である。LDL-Cの直接法による測定の採用が進んだ要因として，2008年4月から開始された特定健診によるところが大きい。特定健診ではこれまで用いられてきたT-CHOでなく直接法によるLDL-Cを項目として採用したためである。しかしその後，LDL-C直接法で測定した測定値には，特異性の問題が少なくないことが明らかになった3)。LDL-Cが基準値の範囲内であれば，どの測定キットも十分な測定精度を保っているが，LDL-Cが高値になると信頼性が下がり，中には基準測定法であるBeta Quantification法（BQ法）と比べ30 mg/dLもの誤差が生じるキットもあり，メーカーごとのばらつきも大きいことが報告された3)～5)。現在販売されている試薬については，試薬間差はある程度是正されており，LDL-Cの測定値はおおむね保証されているが，脂質異常症の検体などでは，いまだにキット間差は是正されておらず，海外では推算法の使用が推奨されている5)。国内においても動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは推算法を第一選択とし，直接法も許容されるとの記載がある1)。推算法については，Friedewaldの式（F式）が古くから用いられている6)。F式はTG/VLDL-C比（5:1）が一定であると仮定し，TG濃度からVLDL-コレステロール（VLDL-C）を算出し，T-CHOからHDL-CとVLDL-Cを減ずることでLDL-Cを算出する方法である。しかしながらF式は，食事によるカイロミクロン（CM）由来のTGの増加や高TG血症（400 mg/dL以上）などでは，LDL-Cを過小評価する傾向があり，このような場合では正しく評価が行えないことが問題であった7)。これらのことから，LDL-Cの測定法は統一されておらず，標準化が達成されていないのが現状である。近年，これらの問題に対応した新しい計算式であるMartin式（M式）8)およびSampson式（S式）9)が報告されている。また，Association for Diagnostics & Laboratory Medicine（ADLM）から2024年9月に脂質の測定および報告についてのガイドラインが発表され5)，LDL-C測定についてはM式，S式のような最新の計算式を用いた推算法での測定値を報告すべきとある。しかしながら，国内では新しい計算式の有用性の報告は少なく，直接法との比較も十分に行われていない式もある。そこで今回，直接法を基準とし，F式，M式，S式の3法から求めたLDL-C値を比較検証したので報告する。
2020年3月1日～2025年3月31日の間に，川崎医科大学総合医療センターに入院中および外来受診した患者で，T-CHO，HDL-C，LDL-C（直接法），TG，食事摂取状況，血清情報のすべての結果が得られた患者53,748名を対象とした（Table 1）。本研究は川崎医科大学倫理委員会の承認を得て実施した（承認番号：6769-00）。
| All group n = 53,748 |
Fasting group n = 26,924 |
Postprandial group n = 26,824 |
|
|---|---|---|---|
| Female, n (%) | 24,420 [45.4] | 11,931 [44.3] | 12,489 [46.5] |
| Inpatients, n (%) | 2,649 [4.9] | 2,362 [8.8] | 287 [1.1] |
| Age, year | 69 [57.0–77.0] | 67 [55.0–76.0] | 70 [59.0–78.0] |
| TG, mg/dL | 118 [83.0–170.0] | 108 [77.0–154.0] | 129 [91.0–184.0] |
| T-CHO, mg/dL | 187 [161.0–214.0] | 190 [163.0–217.0] | 184 [160.0–210.0] |
| HDL-C, mg/dL | 54 [45.0–65.0] | 53 [44.0–65.0] | 55 [46.0–66.0] |
| Non-HDL-C mg/dL | 130 [107.0–155.0] | 133 [110.0–159.0] | 126 [105.0–151.0] |
| dLDL-C, mg/dL | 102 [82.0–126.0] | 106 [85.0–130.0] | 99 [79.0–121.0] |
| fLDL-C, mg/dL | 102 [81.0–126.0] | 108 [86.0–132.0] | 97 [77.0–119.0] |
| mLDL-C, mg/dL | 106 [85.0–128.0] | 110 [89.0–133.0] | 101 [83.0–123.0] |
| sLDL-C, mg/dL | 106 [85.0–129.0] | 111 [89.0–135.0] | 101 [82.0–123.0] |
| TG ~200 mg/dL n = 44,853 |
TG 201~400 mg/dL n = 7,826 |
TG 401~800 mg/dL n = 929 |
TG 801~ mg/dL n = 140 |
|
|---|---|---|---|---|
| Female, n (%) | 20,929 [46.7] | 3,176 [40.6] | 296 [31.9] | 19 [13.6] |
| Inpatients, n (%) | 2,583 [5.8] | 301 [3.8] | 25 [2.7] | 7 [5.0] |
| Age, year | 70 [58.0–77.0] | 65 [54.0–75.0] | 57 [48.0–66.0] | 52 [46.0–59.5] |
| TG, mg/dL | 105 [78.0–140.0] | 247 [220.0–291.0] | 470 [429.0–546.0] | 1,027 [870.5–1,298.5] |
| T-CHO, mg/dL | 184 [159.0–210.0] | 200 [175.0–229.0] | 225 [195.0–261.0] | 253 [221.0–307.0] |
| HDL-C, mg/dL | 56 [46.0–67.0] | 47 [40.0–55.0] | 43 [36.0–51.0] | 35 [29.5–42.0] |
| Non-HDL-C mg/dL | 125 [104.0–149.0] | 152 [128.0–180.0] | 181 [152.0–214.0] | 216 [181.0–271.0] |
| dLDL-C, mg/dL | 101 [80.0–123.0] | 112 [90.0–137.0] | 111 [87.0–140.0] | 72 [58.0–104.5] |
| fLDL-C, mg/dL | 103 [83.0–126.0] | 100 [77.0–127.0] | 81 [51.0–116.3] | −0.5 [−50.5–39.5] |
| mLDL-C, mg/dL | 104 [84.0–127.0] | 114 [93.0–138.0] | 113 [91.0–141.0] | 74 [49.0–99.0] |
| sLDL-C, mg/dL | 106 [85.0–129.0] | 108 [86.0–133.0] | 98 [74.0–128.0] | 57 [42.5–83.5] |
| (−) n = 52,588 |
(1+) n = 749 |
(2+) n = 299 |
(3+) n = 112 |
|
|---|---|---|---|---|
| Female, n (%) | 24,026 [45.7] | 261 [34.9] | 101 [33.8] | 32 [28.6] |
| Inpatients, n (%) | 2,881 [5.5] | 24 [3.2] | 8 [2.7] | 3 [2.7] |
| Age, year | 69 [57.0–77.0] | 66 [52.8–76.0] | 66 [52.3–75.0] | 53 [44.5–70.0] |
| TG, mg/dL | 116 [82.0–165.0] | 271 [212.0–396.0] | 306 [242.5–413.0] | 506 [361.5–1,128.5] |
| T-CHO, mg/dL | 186 [161.0–213.0] | 198 [172.8–228.0] | 202 [170.3–233.0] | 223 [188.5–253.5] |
| HDL-C, mg/dL | 54 [45.0–65.0] | 49 [40.0–58.0] | 48 [40.0–56.0] | 42.5 [34.0–51.0] |
| Non-HDL-C mg/dL | 129 [107.0–154.0] | 147 [125.0–176.3] | 151 [123.3–181.0] | 175 [141.5–212.5] |
| dLDL-C, mg/dL | 102 [82.0–125.0] | 106 [86.0–131.3] | 108 [84.0–133.0] | 105 [73.5–134.5] |
| fLDL-C, mg/dL | 103 [82.0–126.0] | 84 [60.8–111.0] | 78 [54.0–109.8] | 49 [−17.0–97.0] |
| mLDL-C, mg/dL | 106 [85.0–128.0] | 101 [84.0–125.0] | 101 [80.0–124.0] | 89 [56.0–120.0] |
| sLDL-C, mg/dL | 106 [85.0–130.0] | 95 [75.0–118.3] | 91 [70.0–118.0] | 75 [52.0–110.5] |
Note: Continuous variables are expressed as median [IQR]. Categorical variables are shown as number [percentage].
T-CHO，HDL-C（直接法），LDL-C（直接法），TGおよび血清情報については，BioMajesty ZERO JCA-ZS050（日本電子）にて測定を行った。測定試薬は，いずれも積水メディカル社製を用い，それぞれコレステスト® CHO（COD-POD法），コレステスト® N HDL（阻害法），コレステスト® LDL（直接法），コレステスト® TG（グリセロール消去法）を用いた。食事摂取状況については，入院中の患者については食事摂取状況の記録のない検体はすべて空腹時として扱い，外来患者においては，食事摂取状況から食後4時間以内であれば「食後」，4時間以上経過した場合であれば「空腹時」として扱った。
解析については，以下に示す群分けを行った後，直接法のLDL-C値（dLDL-C）を基準とし，F式，M式，S式の3法のLDL-C値について（それぞれfLDL-C，mLDL-C，sLDL-Cとする），回帰分析（標準主軸回帰），ピアソンの相関係数，MAE（Mean Absolute Error/平均絶対値誤差）の算出を行い，その比較を行った。F式，M式，S式によるLDL-C値の推算式についてはTable 2に示す。統計ソフトにはR version 4.3.0を用いグラフ作成，統計解析を行った。
| Test name | Method | Equation | References |
|---|---|---|---|
| non-HDL-C | TC − HDL-C | 2) | |
| fLDL-C | Friedewald equation | T-CHO − HDL-C − TG/5 | 6) |
| mLDL-C | Extended Martin/ Hopkins equation |
TC − HDL-C − TG/X* *The “X”-denominators are empirically defined and range from < 4 to 11 > depending on non-HDL-C and TG (Table 3). |
8), 10) |
| sLDL-C | Sampson equation | T-CHO/0.948 − HDL-C/0.971 − (TG/8.56 + TG × non-HDL-C/2,140 − TG2/16,100) − 9.44 | 9) |
*T-CHO, HDL-C, LDL-C, non-HDL-C, TG; mg/dL
Martinらが開発したM式に関しては，F式でVLDL-Cにあたる「TG/5」の「5」についてTG濃度とNon-HDL-Cを基に可変値Xに置き換えて算出する方法である。M式は，TG濃度400 mg/dLまで対応すべく開発されたが，2021年にSajjaら10)によってTG濃度800 mg/dLに対応するため，可変値Xの範囲が拡大されたextended Martin/Hopkins式が報告された。各論文には，TG濃度7～400 mg/dLまでの表，401～800 mg/dLまでの表しか付記されていなかったため，それぞれを合成した表を作成し推算に用いた（Table 3）。今回の解析でのM式の結果にはextended Martin/Hopkins式を用いている。以降，extended Martin/Hopkins式のことを「M式」と表す。
| TG [mg/dL] | Non-HDL cholesterol [mg/dL] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0~ | 100~ | 130~ | 160~ | 190~ | 220~ | |
| 7~ | 3.5 | 3.4 | 3.3 | 3.3 | 3.2 | 3.1 |
| 50~ | 4.0 | 3.9 | 3.7 | 3.6 | 3.6 | 3.4 |
| 57~ | 4.3 | 4.1 | 4.0 | 3.9 | 3.8 | 3.6 |
| 62~ | 4.5 | 4.3 | 4.1 | 4.0 | 3.9 | 3.9 |
| 67~ | 4.7 | 4.4 | 4.3 | 4.2 | 4.1 | 3.9 |
| 72~ | 4.8 | 4.6 | 4.4 | 4.2 | 4.2 | 4.1 |
| 76~ | 4.9 | 4.6 | 4.5 | 4.3 | 4.3 | 4.2 |
| 80~ | 5.0 | 4.8 | 4.6 | 4.4 | 4.3 | 4.2 |
| 84~ | 5.1 | 4.8 | 4.6 | 4.5 | 4.4 | 4.3 |
| 88~ | 5.2 | 4.9 | 4.7 | 4.6 | 4.4 | 4.3 |
| 93~ | 5.3 | 5.0 | 4.8 | 4.7 | 4.5 | 4.4 |
| 97~ | 5.4 | 5.1 | 4.8 | 4.7 | 4.5 | 4.3 |
| 101~ | 5.5 | 5.2 | 5.0 | 4.7 | 4.6 | 4.5 |
| 106~ | 5.6 | 5.3 | 5.0 | 4.8 | 4.6 | 4.5 |
| 111~ | 5.7 | 5.4 | 5.1 | 4.9 | 4.7 | 4.5 |
| 116~ | 5.8 | 5.5 | 5.2 | 5.0 | 4.8 | 4.6 |
| 121~ | 6.0 | 5.5 | 5.3 | 5.0 | 4.8 | 4.6 |
| 127~ | 6.1 | 5.7 | 5.3 | 5.1 | 4.9 | 4.7 |
| 133~ | 6.2 | 5.8 | 5.4 | 5.2 | 5.0 | 4.7 |
| 139~ | 6.3 | 5.9 | 5.6 | 5.3 | 5.0 | 4.8 |
| 147~ | 6.5 | 6.0 | 5.7 | 5.4 | 5.1 | 4.8 |
| 155~ | 6.7 | 6.2 | 5.8 | 5.4 | 5.2 | 4.9 |
| 164~ | 6.8 | 6.3 | 5.9 | 5.5 | 5.3 | 5.0 |
| 174~ | 7.0 | 6.5 | 6.0 | 5.7 | 5.4 | 5.1 |
| 186~ | 7.3 | 6.7 | 6.2 | 5.8 | 5.5 | 5.2 |
| 202~ | 7.6 | 6.9 | 6.4 | 6.0 | 5.6 | 5.3 |
| 221~ | 8.0 | 7.2 | 6.6 | 6.2 | 5.9 | 5.4 |
| 248~ | 8.5 | 7.6 | 7.0 | 6.5 | 6.1 | 5.6 |
| 293~ | 9.5 | 8.3 | 7.5 | 7.0 | 6.5 | 5.9 |
| 400~ | 10.4 | 8.7 | 7.9 | 7.3 | 6.7 | 6.1 |
| 410~ | 10.7 | 8.9 | 7.9 | 7.3 | 6.7 | 6.0 |
| 420~ | 10.3 | 8.9 | 7.9 | 7.4 | 6.8 | 6.0 |
| 430~ | 11.2 | 8.9 | 8.0 | 7.3 | 6.8 | 6.0 |
| 440~ | 12.0 | 9.0 | 8.0 | 7.5 | 6.9 | 6.0 |
| 450~ | 11.3 | 9.3 | 8.2 | 7.4 | 7.0 | 6.0 |
| 460~ | 12.3 | 9.2 | 8.3 | 7.7 | 6.9 | 6.1 |
| 470~ | 10.6 | 9.3 | 8.3 | 7.6 | 7.0 | 6.0 |
| 480~ | 11.7 | 9.3 | 8.4 | 7.6 | 7.1 | 6.1 |
| 490~ | 11.6 | 9.6 | 8.4 | 7.6 | 7.2 | 6.2 |
| 500~ | 12.1 | 9.2 | 8.4 | 7.5 | 7.1 | 6.2 |
| 510~ | 12.3 | 9.9 | 8.5 | 7.9 | 7.1 | 6.3 |
| 520~ | 12.0 | 9.8 | 8.7 | 7.7 | 7.1 | 6.3 |
| 530~ | 12.0 | 9.8 | 8.7 | 7.8 | 7.2 | 6.3 |
| 540~ | 11.3 | 10.0 | 8.8 | 7.8 | 7.4 | 6.3 |
| 550~ | 12.2 | 10.2 | 8.8 | 8.0 | 7.4 | 6.2 |
| 560~ | 13.8 | 10.2 | 8.7 | 8.1 | 7.2 | 6.2 |
| 570~ | 15.4 | 10.4 | 8.9 | 8.0 | 7.3 | 6.2 |
| 580~ | 12.7 | 10.5 | 9.1 | 8.3 | 7.3 | 6.4 |
| 590~ | 12.5 | 10.5 | 9.2 | 8.3 | 7.2 | 5.9 |
| 600~ | 13.7 | 10.5 | 8.9 | 8.2 | 7.6 | 6.3 |
| 610~ | 15.4 | 10.5 | 9.1 | 8.4 | 7.5 | 6.4 |
| 620~ | 16.4 | 11.3 | 9.2 | 8.5 | 7.5 | 6.4 |
| 630~ | 14.1 | 11.6 | 9.4 | 8.2 | 7.3 | 6.2 |
| 640~ | 14.8 | 11.0 | 9.1 | 8.1 | 7.5 | 6.6 |
| 650~ | 14.2 | 11.0 | 9.2 | 8.3 | 7.5 | 6.4 |
| 660~ | 15.0 | 10.9 | 9.2 | 8.3 | 7.5 | 6.5 |
| 670~ | 14.2 | 11.0 | 9.3 | 8.6 | 7.6 | 6.7 |
| 680~ | 16.7 | 11.5 | 9.8 | 8.3 | 7.4 | 6.7 |
| 690~ | 15.0 | 11.6 | 9.8 | 8.4 | 7.8 | 6.5 |
| 700~ | 16.6 | 11.5 | 9.5 | 8.5 | 7.8 | 6.9 |
| 710~ | 14.5 | 10.9 | 9.7 | 8.5 | 7.8 | 6.4 |
| 720~ | 16.5 | 11.7 | 9.5 | 8.5 | 7.6 | 6.6 |
| 730~ | 18.2 | 12.2 | 9.9 | 8.9 | 8.2 | 6.6 |
| 740~ | 17.5 | 11.7 | 9.9 | 8.5 | 7.9 | 6.6 |
| 750~ | 17.5 | 12.9 | 10.2 | 8.8 | 8.1 | 6.4 |
| 760~ | 19.2 | 11.4 | 9.9 | 8.7 | 8.3 | 6.5 |
| 770~ | 17.3 | 13.4 | 10.4 | 8.6 | 8.2 | 6.7 |
| 780~ | 23.9 | 12.3 | 10.4 | 9.1 | 7.9 | 6.7 |
| 790~ | 15.6 | 13.0 | 10.7 | 8.7 | 8.0 | 6.7 |
This conversion table was created by combining the original Martin-Hopkins equation conversion table (TG concentlation; 7~400 mg/dL) with an additional conversion table (TG concentlation; 401~ mg/dL) reported by Sajja et al. (References 10, 240-cell stratification) .
食事摂取状況から「空腹時群」，「食後群」の2つの群に分けたのち，TG値から，「200 mg/dL以下」，「201～400 mg/dL」，「401～800 mg/dL」，「801 mg/dL以上」群に分け，それぞれ解析を行った（Table 1）。
2） 血清混濁度による群分け分析装置の血清情報測定機能を用い，院内基準により求められた血清混濁度（（−）；約400 FTU未満，（1+）；約400 FTU以上，（2+）；約800 FTU以上，（3+）；約1,400 FTU以上，FTU＝ホルマジン濁度）により群分けしたのち，それぞれ解析を行った（Table 1）。
計算式の評価は，食事摂取状況による群分けでされた「空腹時群」の結果から評価した。結果をFigure 1およびTable 4に示す。「200 mg/dL以下」群ではいずれの計算式を用いても良好な回帰式，相関係数が得られておりMAEにおいてもほとんど差を認めなかった。「201～400 mg/dL」群では，F式では，y = 1.09x − 18.4，MAE = 12.3と傾きの増大，切片の大幅なマイナス化が確認されMAEも増大していたが，M式：y = 1.01 + 4.2，S式：y = 1.02 − 2.6と両者においてその傾向は認めなかった。「401～800 mg/dL」群では，F式ではy = 1.19 − 44.8，MAE = 26.7と，傾きの増大，切片のマイナス化，MAEも増大の傾向がさらに強まり，推算値がマイナスとなる例を認めた。M式，S式においては，MAEは増大する傾向にあるが，回帰式はY = Xに近い式を維持していた。「801 mg/dL以上」群では，F式では，多くの例で測定値がマイナスとなり，正しく推算できていない。M式についても低値化傾向はF式よりも改善されていたが同様な傾向であった。S式については，マイナスとなる検体は存在しなかったが，相関係数はr = 0.664であり，他法よりは高い値を示したものの，推算の精度はTG 800 mg/dL以下の群よりも悪い結果であった。
| TG [mg/dL] | Count | Method | Slope | Intercept | MAE | Correlation | CI_Lower | CI_Upper |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ~200 | 23,496 | Friedewald | 1.00 | 3.3 | 6.6 | 0.972 | 0.972 | 0.973 |
| Martin | 0.98 | 5.9 | 6.1 | 0.978 | 0.977 | 0.978 | ||
| Sampson | 1.02 | 4.0 | 7.3 | 0.976 | 0.975 | 0.976 | ||
| 201~400 | 2,932 | Friedewald | 1.09 | −18.4 | 12.3 | 0.951 | 0.947 | 0.954 |
| Martin | 1.01 | 4.2 | 9.5 | 0.952 | 0.949 | 0.956 | ||
| Sampson | 1.02 | −2.6 | 9.0 | 0.954 | 0.950 | 0.957 | ||
| 401~800 | 410 | Friedewald | 1.19 | −44.8 | 26.7 | 0.940 | 0.927 | 0.950 |
| Martin | 1.04 | 5.9 | 16.8 | 0.946 | 0.935 | 0.955 | ||
| Sampson | 0.97 | −3.0 | 16.2 | 0.944 | 0.932 | 0.954 | ||
| 801~ | 86 | Friedewald | 2.75 | −240.5 | 102.5 | 0.572 | 0.410 | 0.699 |
| Martin | 2.15 | −106.6 | 47.1 | 0.590 | 0.432 | 0.713 | ||
| Sampson | 1.07 | −17.5 | 27.0 | 0.664 | 0.527 | 0.768 |
| TG [mg/dL] | Count | Method | Slope | Intercept | MAE | Correlation | CI_Lower | CI_Upper |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ~200 | 21,357 | Friedewald | 1.01 | 0.1 | 6.4 | 0.967 | 0.966 | 0.968 |
| Martin | 0.99 | 4.2 | 5.6 | 0.977 | 0.976 | 0.978 | ||
| Sampson | 1.02 | 1.8 | 6.5 | 0.973 | 0.972 | 0.973 | ||
| 201~400 | 4,894 | Friedewald | 1.09 | −23.8 | 15.2 | 0.949 | 0.946 | 0.952 |
| Martin | 1.00 | 0.9 | 7.9 | 0.955 | 0.953 | 0.958 | ||
| Sampson | 1.02 | −7.4 | 9.4 | 0.955 | 0.952 | 0.957 | ||
| 401~800 | 519 | Friedewald | 1.25 | −59.4 | 33.4 | 0.872 | 0.850 | 0.892 |
| Martin | 1.00 | 2.0 | 13.9 | 0.879 | 0.858 | 0.897 | ||
| Sampson | 1.03 | −16.9 | 18.1 | 0.884 | 0.864 | 0.902 | ||
| 801~ | 54 | Friedewald | 2.52 | −207.1 | 85.5 | 0.660 | 0.476 | 0.788 |
| Martin | 1.95 | −82.5 | 35.7 | 0.623 | 0.426 | 0.763 | ||
| Sampson | 1.28 | −39.5 | 27.5 | 0.716 | 0.555 | 0.826 |
| Turbidity | Count | Method | Slope | Intercept | MAE | Correlation | CI_Lower | CI_Upper |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (−) | 52,588 | Friedewald | 1.03 | −2.3 | 7.7 | 0.953 | 0.952 | 0.954 |
| Martin | 0.99 | 4.2 | 6.3 | 0.972 | 0.971 | 0.972 | ||
| Sampson | 1.02 | 2.3 | 7.3 | 0.967 | 0.967 | 0.968 | ||
| (1+) | 749 | Friedewald | 1.22 | −49.7 | 25.9 | 0.858 | 0.837 | 0.876 |
| Martin | 0.96 | 0.3 | 10.2 | 0.919 | 0.907 | 0.929 | ||
| Sampson | 0.99 | −10.8 | 14.6 | 0.921 | 0.909 | 0.931 | ||
| (2+) | 299 | Friedewald | 1.46 | −81.8 | 31.6 | 0.803 | 0.758 | 0.840 |
| Martin | 1.03 | −10.1 | 12.4 | 0.880 | 0.851 | 0.903 | ||
| Sampson | 0.97 | −11.4 | 16.5 | 0.925 | 0.907 | 0.940 | ||
| (3+) | 112 | Friedewald | 2.48 | −241.3 | 82.8 | 0.738 | 0.640 | 0.812 |
| Martin | 1.71 | −105.7 | 33.5 | 0.794 | 0.713 | 0.853 | ||
| Sampson | 1.04 | −29.3 | 29.3 | 0.842 | 0.778 | 0.889 |
MAE: mean absolute error, CI : confidence interval
食後群の結果をFigure 2およびTable 4に示す。食後においても「200 mg/dL以下」群であれば，いずれの計算式を用いても空腹時群と差を認めないことが確認された。「201～400 mg/dL」群においても空腹時群と大きな差を認めない結果であり，F式ではy = 1.09x − 23.8，MAE = 15.2と傾きの増大，切片の大幅なマイナス化が確認されMAEも増大していたが，M式およびS式を用いた場合は正しく推算できていることが確認できた。「401～800 mg/dL」群では，空腹時群と比較して，M式およびS式においても相関係数の低下が確認されたが，MAEに大きな差はなく，おおむね正しく推算できていることが確認された。「801 mg/dL以上」群では，空腹時群と同様の結果であった。
混濁度別の結果をFigure 3およびTable 4に示す。混濁度が（−）の場合は，いずれの式においても良好な回帰，相関係数が得られているが，F式においては一部の検体でマイナスを取る検体もあり，混濁がなくてもF式が適用できない例があることが確認された。このマイナスとなる検体は，M式，S式を用いることで改善されていた。F式においては，（±）～（3+）の群で，混濁度が増すごとにLDL-C推算結果が低値化していく傾向があり，F式はわずかでも混濁を認める検体での使用には適さないことが確認された。M式では，一定の混濁度までは正しく推算できていることが確認されたが，混濁度が（2+）を超えてくると，LDL-C値がマイナスを取る検体が散見され，混濁度が増加することでその傾向が強くなった。S式においては，混濁度の増加により，推算精度が低下する傾向はあるものの，他法よりもその影響は小さかった。またLDL-C値がマイナスを取る検体もなかったが，極端に乖離する例も見られた。
直接法の測定値および各推算式による推算値を，< 40，40～69，70～99，100～129，130～159，160～189，> 190 mg/dLで階層化しその一致率を比較した（Table 5）。LDL-C値が70 mg/dL以下であれば，いずれの推算式でも直接法よりも高めに分類される傾向が確認された。LDL-C値が70 mg/dL以上の場合では，F式と比較し，M式，S式でLDL-C直接法との一致率が高い傾向にあることが確認された。F式では70 mg/dL以上の場合ではLDL-C直接法と比較し，低値側に分類される傾向が強いが，M式，S式においてはその傾向は認めなかった。
| dLDL-C, mg/dL | Number, (%) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| < 40 | 40–69 | 70–99 | 100–129 | 130–159 | 160–189 | > 190 | |||
| fLDL-C, mg/dL | < 40 | 262 (57.5) | 301 (4.5) | 104 (0.6) | 19 (0.1) | 2 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 688 (1.3) |
| 40–69 | 193 (42.3) | 4,557 (68.7) | 1,569 (8.8) | 91 (0.5) | 7 (0.1) | 1 (0.0) | 0 (0.0) | 6,418 (11.9) | |
| 70–99 | 1 (0.2) | 1,763 (26.6) | 13,538 (75.8) | 2,302 (13.4) | 43 (0.5) | 3 (0.1) | 0 (0.0) | 17,650 (32.8) | |
| 100–129 | 0 (0.0) | 14 (0.2) | 2,651 (14.8) | 12,812 (74.8) | 1,527 (18.1) | 22 (0.9) | 0 (0.0) | 17,026 (31.7) | |
| 130–159 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 8 (0.0) | 1,885 (11.0) | 6,126 (72.5) | 519 (21.1) | 3 (0.4) | 8,541 (15.9) | |
| 160–189 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 7 (0.0) | 738 (8.7) | 1,669 (67.7) | 124 (16.4) | 2,538 (4.7) | |
| > 190 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 3 (0.0) | 6 (0.1) | 250 (10.1) | 628 (83.2) | 887 (1.7) | |
| mLDL-C, mg/dL | < 40 | 217 (47.6) | 29 (0.4) | 7 (0.0) | 3 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 256 (0.5) |
| 40–69 | 233 (51.1) | 4,290 (64.7) | 235 (1.3) | 2 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 4,760 (8.9) | |
| 70–99 | 6 (1.3) | 2,272 (34.2) | 14,258 (79.8) | 776 (4.5) | 2 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 17,314 (32.2) | |
| 100–129 | 0 (0.0) | 43 (0.6) | 3,342 (18.7) | 14,088 (82.3) | 842 (10.0) | 4 (0.2) | 0 (0.0) | 18,319 (34.1) | |
| 130–159 | 0 (0.0) | 1 (0.0) | 26 (0.1) | 2,228 (13.0) | 6,764 (80.1) | 366 (14.9) | 0 (0.0) | 9,385 (17.5) | |
| 160–189 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 2 (0.0) | 18 (0.1) | 825 (9.8) | 1,834 (74.4) | 99 (13.1) | 2,778 (5.2) | |
| > 190 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 4 (0.0) | 16 (0.2) | 260 (10.6) | 656 (86.9) | 936 (1.7) | |
| sLDL-C, mg/dL | < 40 | 254 (55.7) | 63 (0.9) | 8 (0.0) | 3 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 328 (0.6) |
| 40–69 | 199 (43.6) | 4,376 (66.0) | 588 (3.3) | 14 (0.1) | 1 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 5,178 (9.6) | |
| 70–99 | 3 (0.7) | 2,171 (32.7) | 13,569 (75.9) | 1,104 (6.4) | 15 (0.2) | 1 (0.0) | 0 (0.0) | 16,863 (31.4) | |
| 100–129 | 0 (0.0) | 24 (0.4) | 3,695 (20.7) | 13,207 (77.1) | 858 (10.2) | 8 (0.3) | 0 (0.0) | 17,792 (33.1) | |
| 130–159 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 10 (0.1) | 2,777 (16.2) | 6,457 (76.4) | 334 (13.6) | 3 (0.4) | 9,581 (17.8) | |
| 160–189 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 11 (0.1) | 1,106 (13.1) | 1,766 (71.7) | 90 (11.9) | 2,973 (5.5) | |
| > 190 | 0 (0.0) | 1 (0.0) | 0 (0.0) | 3 (0.0) | 12 (0.1) | 355 (14.4) | 662 (87.7) | 1,033 (1.9) | |
Note: Categorical variables are shown as number [percentage].
The shaded cells show where the classifications of the direct and equation methods are the same.
F式はTG/VLDL-C比（5:1）が一定であると仮定してVLDL-Cを算出し，LDL-C値を推算する式であるが，高TG血症やCMの存在によりその比が変化するため，正確に推算できないという問題点があった7)。その問題点を解消するため2013年にMartinら8)が，TG濃度とnon-HDL-C値を用いてTG/VLDL-C比の階層化を行い，その比を可変させることでより精度の高いLDL-C値を推算できるM式を報告している。また，その改良版として2021年にSajjaら10)から可変値Xの範囲を拡張させたextended Martin/Hopkins式が報告されている。2020年にはSampsonら9)も新しい計算式を報告しており，これはTG濃度とnon-HDL-Cによる補正に加え，TGが極端に増加した患者にも対応できるよう，TG値の二乗を補正因子として組み込むことで誤差を小さくすることに成功している。今回，空腹時の患者データを用い，直接法の測定値を基準に3法の推算式の精度の確認を行ったところ，TG濃度200 mg/dL以下では，3法とも十分な正確性を有していた。しかしながら，既報の通りF式ではTG濃度が高くなるにつれ，LDL-C値が低めに推算されるようになり，TG濃度200 mg/dL以上の場合で，誤差が増大することが確認された。一方で，M式，S式ではTG濃度201～800 mg/dLの群でもおおむね正しく推算できており，F式よりも正確に推算できていることが確認された。M式，S式のいずれも正確性に大きな差は認めず，特にS式では推算値が極端なマイナス値を取ることはなかった。TG濃度801 mg/dL以上の群ではM式においてもF式と同様の傾向が確認された。これは可変値X値に用いるTG値による階層化は800 mg/dLまでしか行っていないことや，S式のように極端なTG高値患者に対応するTG値の二乗を補正因子として組み込んでいないことが要因と考えられる。TG濃度801 mg/dL以上ではS式においても，それ以下の群と比較し正確性は低下していた。ADLMのガイドライン5)でも，TG濃度が800 mg/dL以下であれば，M式，S式での正確なLDL-C値の推定が可能であると報告されており，今回の検証結果と一致する。
次に，食事の摂取が推算式の正確性に影響を与えるか検証したところ，TG濃度が200 mg/dL以下であればいずれの3法を用いても正確性は変わらない結果となった。F式については，空腹時群と同様に，TG濃度200 mg/dL以上の場合で，誤差が増大することが確認された。TG濃度401～800 mg/dL群では，空腹時群と比較しM式，S式においても相関係数の低下が認められたが，それでもr = 0.850以上であり，回帰式に与える影響も少なく十分な性能を有していることが確認された。TG濃度801 mg/dL以上では，空腹時群と同様の結果であり，正確性が低下しているため報告に用いるのは望ましくないと考える。いずれの式も正確性に影響を与える因子はTG濃度であると考えられた。新しい推算式では，食後であってもTG濃度が800 mg/dL以下であればおおむね正しく推算できていることが確認でき，この結果はMartinら8)や山本ら11)の報告と一致する。しかしながら，食後のTG濃度の変化量は，食事内容や，個人の脂質代謝能により大きく左右される可能性があり一度の採血でその影響の度合いを評価することは困難である。そのため，より正確なLDL-C推算には，空腹時で評価することが望ましいことには変わりはない。
血清混濁の原因はCMの存在が要因であることが多い。そこでCM由来の混濁度が推算に対する影響の確認を行った。F式では混濁度が（−）でも影響を受け，推算値がマイナスとなる患者が多いことが確認された。これらの患者では，いずれも高TG血症が存在しており，LDL，VLDL由来のTGであると推測される。しかしながら，このような患者においてもM式，S式を用いることで正しく推算できていることが確認できた。F式では，混濁度の増加に伴い，LDL-C推算値が低値化しており，TG濃度の増加による変化と一致する。わずかでも混濁が認められる検体であれば，正確性は大幅に低下しておりF式の使用は望ましくない。M式においては混濁度（2+）までであれば，おおむね正しく推算できており，混濁検体への頑健性が確認できたが，混濁度（3+）のような強度の混濁検体では補正しきれずマイナスに推算される患者を多く認めた。S式では，混濁検体において，最も回帰，相関係数，MAEの結果が良好であった。しかしながら，大きく乖離する例も認めた（LDL-C濃度 直接法：65 mg/dL，S式：228 mg/dL）。この検体はTG濃度3,850 mg/dLであり他の式でも正しく推算できていない。S式ではTG濃度801 mg/dL以上の検体でも他式と比較し，ある程度の頑健性を持っているが正しく推算できていない例も含まれており，このTG濃度域での使用は望ましくないと考える。
各推算式と直接法の測定値の階層化一致率を評価したところ，LDL-C値が70 mg/dL以下の場合，いずれの推算式も直接法より高い階層に分類されやすい傾向があることが確認された。特に誤分類が多いのは40 mg/dL以下の分類で，この濃度域ではLDL-C直接法の精度に問題がある可能性があるが，いずれにしてもこの濃度域での誤分類は臨床へ与える影響は少ないのではないかと考える。LDL-C値が70 mg/dL以上の例では，F式が1階層低く評価される傾向が確認されたが，これは高TG患者増加によるLDL-C値への負誤差が影響したためと考える。M式，S式ではF式よりも高い一致率が確認され，階層が低く評価されることも少なかった。LDL-C値の負誤差は高LDL-C値を見逃す可能性にも繋がり，特に境界域や高LDL-C血症と判断される120～140 mg/dL付近での正確性向上には意義があると考える。
本研究の限界として，比較基準が直接法であることが挙げられる。直接法は食事の影響を受けず，健常人の検体であれば基準測定法であるBQ法と良好な相関が得られることが確認されている。しかしながら高TG血症や脂質異常症の患者においてはNational Cholesterol Education Program（NCEP）の提唱するLDL-C測定値に求められる総誤差（bias ± 2SD）12%以下5)を上回る症例が多く存在し，また試薬メーカー間差を認めることから，その正確性には疑問が持たれる。今回の検証では，高TG血症や脂質異常症の例も含まれることから，このような患者検体では大まかな傾向は確認できるが，正確な検証は行えてない可能性があることを留意する必要がある。
今回，新しいLDL-C推算式2法について，直接法との比較を行いその性能を評価した。結果として，2法ともこれまで問題とされていたTG濃度200 mg/dLを超えると増加するF式での負誤差を解消する性能を持つことが過去の報告の通り確認できた。TG濃度についても800 mg/dLまでは，直接法と比較して良好な回帰，相関結果が得られたことから直接法の代替となりうる推算式であると考える。F式においては食後のLDL-Cの推算には用いることができなかったが，M式，S式ではTG濃度800 mg/dLまでであれば，食事による回帰，相関係数へ与える影響は確認されず，食後の検体に対しても適応できると考える。2法の推算精度のどちらが優れているかという点には議論の余地がある。過去の報告で，TG濃度が200～799 mg/dLの場合ではM式の方が優れているとの報告がある12)。今回の検討では空腹時ではM式，S式でほとんど差を認めなかったが（Figure 1），食後の検体では，TG濃度800 mg/dL以下であればS式よりもM式の方が，MAEが低い傾向にあった（Figure 2, Table 4）。S式ではTG濃度801 mg/dL以上においても推算値がマイナスとならない特徴があり，施設の考え方や報告様式により選択すべき式が変わる可能性がある。加えて，新しい推算式の使用は標準化の観点からも有用ではないかと考える。上記の通り，LDL-C直接法には試薬メーカー間差や脂質異常症患者検体におけるBQ法との乖離が問題点として挙げられている。新しい推算式によるLDL-C値の正確性に問題がないとは言えないが，統一された推算式を用いることでLDL-Cの値の標準化が可能となるであろう。また医療資源的にも，現状多くの患者でT-CHOとLDL-Cは同時測定されているが，推算式を用いることでLDL-C測定の試薬，標準物質，機器，精度管理などの負担が軽減されることが期待される。各種学会などの今後の報告を待ちたい。
以上の結果より新しいLDL-C推算式2法はこれまで用いてきたF式よりも優れた性能を持ち，TG濃度800 mg/dLまでは，直接法を基準とした場合において正確に推算できることが確認された。M式，S式の計算式は検査システムに比較的簡易に導入できコスト増などの問題もない。また統一された推算式の使用は，国内だけでなく海外とのハーモナイゼーションに繋がることから，今後のLDL-C値の推算には新しいLDL-C推算式を用いること強く推奨したい。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
