2025 年 24 巻 1 号 p. 1-4
Dimethyl sulfoxide (DMSO), widely used as a cryoprotectant, drug, and oxidant, contains a hydrophilic S=O and hydrophobic CH3 groups and is fully miscible with water in any ratio. In this study, intermolecular interactions in dilute aqueous DMSO solution were analyzed using effective fragment potential based molecular dynamics (EFP-MD) simulations. The analysis revealed that DMSO induced stable interactions with water molecules not only around its hydrophilic S=O group but also near the CH3 groups. The interaction lifetimes suggested that the hydrogen bonding network in the first hydration shell is directional.
Dimethyl sulfoxide (DMSO), widely used as a cryoprotectant, drug, and oxidant, contains a hydrophilic S=O and hydrophobic CH3 groups and is fully miscible with water in any ratio. In this study, intermolecular interactions in dilute aqueous DMSO solution were analyzed using effective fragment potential based molecular dynamics (EFP-MD) simulations. The analysis revealed that DMSO induced stable interactions with water molecules not only around its hydrophilic S=O group but also near the CH3 groups. The interaction lifetimes suggested that the hydrogen bonding network in the first hydration shell is directional.
水に混和した有機小分子は，水溶液中の水素結合ネットワークを形成または破壊することで，溶液の性質や相挙動に重要な影響を与える [1]．特に，疎水性分子が水に溶解する際には，異常に大きな発熱やエントロピー減少を伴う．1945年に，FrankとEvansは，疎水基周辺の水分子が秩序立った構造をもち，微視的に凍った構造，すなわちicebergを形成することを提唱した [2]．この現象は，親水性および疎水性のアミノ酸残基をともに含むタンパク質の構造安定性や機能発現に関係するため，生命科学の問題解決に向けた重要な課題として位置づけられてきた．
凍結保護剤や薬剤，酸化剤として広く活用されるジメチルスルホキシド（DMSO）は，分子内に親水性のS=O基と疎水性のCH3基をもつ両親媒性の非プロトン性極性溶媒である．DMSOは，あらゆる割合で水と混和するが，特に0.25 < xDMSO < 0.33においては，非理想的な挙動を示すことが知られている [3]．この異常な熱力学的特性は，水溶液中に存在する様々な(DMSO)m…(H2O)nクラスターが，水素結合ネットワークを乱すために生じることが，実験と理論の両観点から報告されてきた [4,5,6]．
一方，希薄水溶液中でDMSOが水素結合ネットワークに与える影響については，水分子間の相互作用を強化する説 [7, 8] と弱化する説 [9, 10] があり，議論の余地が残されている．時間に対してゆらぐ水素結合相互作用の強度や電子状態の変化を追跡するには，第一原理分子シミュレーションの実施が求められる．しかし，一般に当該法の計算負荷は高い．そこで本研究では，孤立分子の波動関数から分子間相互作用を高速に評価する有効フラグメントポテンシャル（Effective Fragment Potential, EFP [11, 12]）に基づく分子動力学法（EFP-MD [13]）を用いることを着想した．EFP-MDシミュレーションにより，希薄DMSO水溶液中の溶質溶媒間相互作用および電子状態ゆらぎを定量することを目指す．
EFPとは，一分子の量子化学計算から得られた波動関数に基づき，溶液中の分子間相互作用を第一原理的に評価する手法である．全相互作用エネルギーは，フラグメントの多極子と局在化軌道を用いて展開され，静電（ES），交換反発（EXREP），分極（POL），電荷移動（CT），分散（DISP）相互作用成分の和として表現される（式1）．
| (1) |
なお，GAMESS [14] に搭載された"MAKEFP"モジュールを用いることで，任意の分子について，一意なEFPの定義が可能である．
まず，MP2/aug-cc-pVTZレベルで構造最適化したDMSO, H2O分子について，それぞれEFPを定義した．各分子のT1診断値 [15] は0.015, 0.010であり，単一参照配置で電子状態が評価できることを確認した．続いて，EFPを用いてDMSO…H2O二量体の安定構造と相互作用エネルギーを算出し，MP2レベルのLMO-EDA（Localized Molecular Orbital Energy Decomposition Analysis [16]）と比較することで，EFPの精度を検証した．最後に，NVTアンサンブル下で，希薄DMSO水溶液のEFP-MDを行った．立方体基本セルは，DMSO 1分子とH2O 300分子で構成され，298.15 Kの純水の密度を参照して，一辺長が20.902Åに設定された．時間刻み幅は1 fsとし，解析対象として2 nsの軌跡を得た．計算プログラムにはGaussian 16 [17] およびGAMESS 2018 [14] を用いた．
気相中におけるDMSO…H2O二量体の安定構造と相互作用エネルギーをFigure 1に示す．Figure 1(a,c)より，二量体中のDMSOおよびH2Oの分子内構造パラメータ（緑字:括弧外）は，単量体の安定構造パラメータ（緑字:括弧内）から大きく変化しないことが確認された．また，EFPで算出した分子間パラメータ（青字:括弧内）は，MP2レベルの量子化学計算の結果（青字:括弧外）を再現した．
Optimized structures of DMSO…H2O dimer models and their potential energy surfaces. A water molecule interacts with the S=O and CH3 groups of DMSO in models (a) and (c). The values outside and inside the parentheses indicate MP2 and EFP, respectively. In surfaces (b) and (d), optimized ODMSO…Owater and SDMSO…Owater distances were fixed. The solid and dashed lines refer to MP2 and EFP.
Figure 1(b,d)より，安定構造周辺の相互作用エネルギーとその物理化学成分は，1.3 kcal/mol 以内の平均絶対誤差でMP2レベルのLMO-EDAと一致した．以上より，本系に対するEFPの精度が保証された．この時，DMSOのS=O基，CH3基とH2Oの間に働く相互作用エネルギーは，それぞれ −10.2，−4.5 kcal/mol であった．
4.2 希薄DMSO水溶液中の第一水和圏の構造2 ns のEFP-MDから得られた，希薄DMSO水溶液中の溶質溶媒間動径分布関数と，その平面射影図をFigure 2に示す．Figure 2(a)より，H2Oは，DMSOのS原子から4.6 Å（SDMSO…Owaterの第一ピークの極小値）以内に平均9.6分子存在し，そのうち3.3分子のH2OがプロトンドナーとしてS=O基に配位していることが確認された．これは，BLYP-D3 に基づくMDシミュレーションの結果 [5] と一致している．以降，この領域を第一水和圏とよぶ．
Solution structures of dilute aqueous DMSO simulated by EFP-MD. (a) Solute–solvent radial distribution functions and (b) the yz plane projection of Owater atoms with the average orientation of the water dipole moments (arrows).
Figure 2(b)から，希薄DMSO水溶液中において，H2OはS=O基のみならずCH3基や正電荷を帯びたS原子の周辺にも存在することが明らかになった．そこで，Figure 2(b)に示す座標軸にしたがって，z=0を通るxy平面で第一水和圏を分割し，各領域（第一水和圏全体: Whole，上側水和圏: Head (+z)，下側水和圏: Tail (–z)）におけるダイナミクスを詳細に解析した．
4.3 第一水和圏のダイナミクス溶質溶媒間相互作用エネルギーのアンサンブル平均をTable 1に示す．Table 1より，DMSOのS=O基と水素結合したH2Oを含む上側第一水和圏（+z）には，安定な分極，電荷移動相互作用に由来した，平均 −3.3 kcal/molの相互作用が確認された．一方，CH3基やS原子への水和に対応する下側第一水和圏（−z）には，平均 −1.4 kcal/molの相互作用があり，その安定化には分散相互作用が主に寄与することが分かった．この結果から，希薄DMSO水溶液では，親水基，疎水基ともに安定な相互作用を形成することが明らかになった．
| Whole | Head (+z) | Tail (−z) | |
| ES | −3.4 | −5.1 | −1.2 |
| EXREP | 2.9 | 4.0 | 1.5 |
| POL+CT | −1.0 | −1.1 | −0.8 |
| DISP | −1.0 | −1.1 | −0.9 |
| TOTAL | −2.4 | −3.3 | −1.4 |
最後に，第一水和圏内の溶質溶媒間相互作用の動力学を，式2に示す自己相関関数により評価した．
| (2) |
The DMSO…H2O interaction correlation functions within the first hydration shell of dilute aqueous solutions.
上側第一水和圏の相互作用寿命（7.5 ps）は第一水和圏全体の寿命（7.4 ps）と同等であるのに対し，下側第一水和圏の相互作用寿命は約50%であった（3.6 ps）．この結果から，S=O基に配位したH2Oは，第一水和圏内を移動することなくその場に長く留まることができるが，CH3基に配位したH2Oは，S=O基側に移動することで相互作用寿命を長くする傾向にあると考えられる．すなわち，第一水和圏の水素結合ネットワークには，方向性があることが示唆された．現在，ネットワーク構造と溶媒分子間相互作用について，多角的な検討を進めている．
EFP-MDシミュレーションにより，希薄DMSO水溶液の溶液構造と電子状態を評価した．溶液中の分子間相互作用を物理化学成分に分割して解析したところ，S=O基，CH3基ともにH2Oと安定な相互作用を形成するが，安定化に寄与する主な成分は異なることが分かった．その結果，DMSO周辺に方向性を持った水素結合ネットワークが形成されることが明らかになりつつある．
本研究は，JST ACT-X（JPMJAX20A9），JSPS科研費（23K13711）およびJACI新化学技術研究奨励賞の支援を受けて行われた．計算には，自然科学研究機構計算科学研究センター（24-IMS-C136）を利用した．
