肝細胞癌術後に早期再発した症例の臨床病理学的検討

馬場 活嘉; 徳永 美喜; 新上 浩司; 宇治 祥隆; 山口 方規; 高尾 貴史

doi:10.5833/jjgs.2013.0214

Abstract

目的：原発性肝細胞癌に対する肝切除術は，最も予後の期待できる初期治療としてほぼ確立されたが，しばしば，術後早期に再発し死亡に至る症例を経験する．今回，術後半年以内に再発した症例を早期再発肝細胞癌と定義し，その特徴と早期再発因子を検討した．方法：2005年1月から2012年6月までに肝細胞癌の診断で，初回治療として肝切除術を施行した93例を対象とし，早期再発群と非早期再発群を臨床病理組織学的に比較検討した．結果：早期再発群は12例（12.9%）で無再発生存期間中央値は3.5か月（1～5か月）であった．生存期間中央値は13か月と非常に短く，3年生存率は30.6%で非早期再発群の90.8%と比較すると明らかに不良であった（P<0.001）．多変量解析の結果からstage III以上が早期再発因子となった（P=0.008）．さらに，stage III・IVa症例に限定し早期再発群と非早期再発群の比較を行うと，多変量解析では有意差を認めなかったものの，単変量解析の結果よりAFP≥43 ng/ml（P=0.004），被膜なし（P=0.004）が早期再発因子として抽出された．結語：stage III以上でAFP≥43 ng/mlかつ被膜なしの症例は早期再発リスクが高く，予後不良が予測される．確立された標準治療は存在しないが，術前後の補助療法を考慮する必要があると思われる．

はじめに

原発性肝細胞癌の術後の再発率は1年で約30%，5年では約80%と依然高率である¹⁾．しかし，肝切除術後の3年，5年生存率はそれぞれ69.5%，54.2%であり，その高い再発率を考慮すれば，生存率は比較的良好と思われる²⁾．すなわち，再発率は高いが，2次治療，3次治療を行うことで予後の延長が期待できる疾患といえるが，しばしば，術後早期に再発し治療への反応も乏しく，急速な経過を辿り死に至る症例を経験することがある．

今回，原発性肝細胞癌術後早期に再発した症例の特徴および早期再発予測因子をretrospectiveに検討したので報告する．

方法

当院で2005年1月から2012年6月までに原発性肝細胞癌の診断で肝切除術を行った155例のうち，初回治療として肝切除術を施行した患者93例を対象とした．肝細胞癌に対して前治療歴のある症例（再発症例）やstage IVb，局所療法併用，手術関連死亡症例は除外した．

肝細胞癌術後半年以内にCTで術前に指摘できなかった病変が明らかに肝内や肝外に出現し転移や再発として矛盾しない症例，もしくは画像上明らかでなくても組織学的に再発と診断された症例を早期再発群（early recurrence group；以下，ERGと略記）とし，それ以外の非早期再発群（not early recurrence group；以下，NERGと略記）とを臨床病理組織学的に比較し，ERGの特徴と予測因子を検討した．術式や病理組織学的評価は原発性肝癌取扱い規約第5版補訂版に準じた³⁾．

統計学的検討における単変量解析にはχ²検定とMann-Whitney U検定を用い，有意差を認めた因子に関しては，多重ロジスティック回帰分析を用いて多変量解析を行った．解析により抽出された因子はreceiver operating characteristics曲線（以下，ROC曲線と略記）を用いてカットオフ値を求めた．生存期間の検討はKaplan-Meier法を用い，有意差検定にはLog-Rank検定を使用した．なお，P<0.050を有意差ありとした．

結果

初回治療が肝切除術であった93症例中，ERG 12例（12.9%），NERG 81例（87.1%）で，全症例の観察期間中央値は30か月（1～98か月）であった．ERGの無再発生存期間中央値は3.5か月（1～5か月）で，再発部位は肝内が10例，肝外（肺，骨，後腹膜）が2例であった．

術前の患者背景因子を比較すると，単変量解析ではERGでAFP（P<0.001）とprotein induced by vitamin K absence-II（以下，PIVKA-IIと略記）（P=0.002）が有意に高い結果であった．年齢や性差，ウイルス性肝炎や糖尿病の有無，肝予備能においては明らかな差は認めなかった（Table 1）．手術因子，病理組織学的因子においては，単変量解析の結果，肝切除範囲（P=0.011），肝細胞癌の肉眼分類（P=0.014），腫瘍最大径（P<0.001），脈管侵襲の有無（P<0.001），stage（P<0.001）の項目において有意差を認めた（Table 2）．

Table 1 Preoperative data of patients

Variables	Total (n=93)	NERG (n=81)	ERG (n=12)	P value
Age (yr), median (range)	71 (51–90)	71 (51–84)	73.5 (64–90)	0.435
Sex (%)				0.265
Male	74 (79.6)	63 (77.8)	11 (91.7)
Female	19 (20.4)	18 (22.2)	1 (8.3)
Hepatitis (%)				0.621
C	58 (62.4)	50 (61.7)	8 (66.7)
B	6 (6.4)	6 (7.4)	0 (0.0)
None	29 (31.2)	25 (30.9)	4 (33.3)
Tumor marker
PIVKA-II (AU/ml), median (range)	63 (4.2–652,000)	43 (4.2–65,200)	1,485 (22–346,000)	0.002**
AFP (ng/ml), median (range)	11.6 (1.8–208,700)	8.8 (1.8–11,400)	68.1 (16.1–208,700)	<0.001***
Liver damage (%)				0.676
A	81 (87.1)	71 (87.7)	10 (83.3)
B	12 (12.9)	10 (12.3)	2 (16.7)
Child-Pugh classification (%)				0.478
A	83 (89.2)	73 (90.1)	10 (83.3)
B	10 (10.8)	8 (9.9)	2 (16.7)
LHL₁₅, median (range)	0.907 (0.767–0.970)	0.903 (0.810–0.970)	0.918 (0.767–0.958)	0.137
ICG-R₁₅ (%), median (range)	14 (1–31)	14 (2–31)	13 (1–27)	0.338
Diabetes mellitus (Yes, %)	38 (40.9)	32 (39.5)	6 (50.0)	0.490

Abbreviations: NERG, not early recurrence group; ERG, early recurrence group. Statistically significant: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001

Table 2 Operative and postoperative, pathological data of patients

Variables	Total (n=93)	NERG (n=81)	ERG (n=12)	P value
Hepatectomy (%)				0.545
Anatomical	80 (86.0)	69 (85.2)	11 (91.7)
Non anatomical	13 (14.0)	12 (14.8)	1 (8.3)
Area of hepatectomy (%)				0.011*
Hr0	13 (14.0)	12 (14.8)	1 (83.3)
HrS	17 (18.3)	17 (21.0)	0 (0.0)
Hr1	42 (45.1)	38 (46.9)	4 (33.3)
Hr2	21 (22.6)	14 (17.3)	7 (58.3)
Operative time (min), median (range)	360 (145–720)	360 (145–720)	335 (180–475)	0.971
Blood loss (ml), median (range)	200 (10–4,363)	180 (10–4,363)	200 (30–1,645)	0.898
Postoperative complication (%)	37 (39.8)	32 (39.5)	5 (41.7)	0.162
Postoperative length of stay (days), median (range)	16 (8–98)	15 (8–98)	18 (14–35)	0.887
Macroscopical classification of tumor (%)				0.014*
Single nodular type	46 (49.5)	45 (55.6)	1 (8.3)
Single nodular with extranodular growth type	24 (25.8)	19 (23.5)	5 (41.7)
Confluent multinodular type	19 (20.4)	13 (16.0)	6 (50.0)
Invasive type	1 (1.1)	1 (1.2)	0 (0.0)
Unknown	3 (3.2)	3 (3.7)	0 (0.0)
Tumor size (mm), median (range)	30 (10–150)	30 (13–150)	61.5 (30–95)	<0.001***
Microvascular invasion (Yes, %)	24 (25.8)	14 (17.3)	10 (83.3)	<0.001***
Formation of capsule (Yes, %)	50 (53.8)	49 (60.5)	1 (8.3)	0.108
Number of tumor (%)				0.613
1	81 (87.1)	70 (86.4)	11 (91.7)
≥2	12 (12.9)	11 (13.6)	1 (8.3)
Tumor differentiation (%)				0.205
Well	13 (14.0)	13 (16.0)	0 (0.0)
Moderate	77 (82.8)	66 (81.5)	11 (91.7)
Poor	3 (3.2)	2 (2.5)	1 (8.3)
Stage (%)				<0.001***
I	15 (16.1)	15 (18.5)	0 (0.0)
II	44 (47.3)	43 (53.1)	1 (8.3)
III	26 (28.0)	18 (22.2)	8 (66.7)
IVa	8 (8.6)	5 (6.2)	3 (25.0)

Abbreviations: NERG, not early recurrence group; ERG, early recurrence group. Statistically significant: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001

これら周術期および病理組織学的評価において有意差を認めた項目に対して多変量解析を行うと，stage（odds ratio 3.805，95% CI 1.409～10.276，P=0.008）が有力な予測因子として抽出された（Table 3）．ROC曲線を作成しカットオフ値を検討した結果stage III（area under the curve（以下，AUCと略記）=0.835，感度0.917，特異度0.728）が候補値となった（Fig. 1）．これより，stage III，IVaの肝細胞癌が術後の早期再発リスクが高いと考えられた．

Table 3 Logistic regression analysis: summary of statistically significant clinicopathological factors on early recurrence

Variable	Odds ratio	95% confidence interval	P value
stage	3.805	1.409–10.276	0.008**

Statistically significant: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001

Fig. 1

ROC curve of the stage for predicting early recurrence in 93 patients with HCC. The high sensitivity (0.917), specificity (0.728) and odds ratio (29.5) showed stage III to be the cutoff point.

ここで，stage III，IVa症例（34例）のみに限定し，ERG（11例）とNERG（23例）を比較検討すると，単変量解析ではAFP（P=0.004）と腫瘍被膜の有無（P=0.004）の項目において有意差を認めた（Table 4）．これら2項目は多変量解析では有意差を示すことができなかったが，stage III，IVa肝細胞癌症例において早期再発を予測するための一因になりうると思われた．AFP値に関してはROC曲線からカットオフ値は43（AUC=0.727，感度0.727，特異度0.652）とした（Fig. 2）．以上より，stage III，IVa症例においてAFP≥43 ng/ml，被膜なしは早期再発高リスク群であるとした．

Table 4 Perioperative and pathological data of patients on stage III･IVa

Variables	Total (n=34)	NERG (n=23)	ERG (n=11)	P value
Age (yr), median (range)	73 (56–90)	73 (56–83)	74 (64–90)	0.451
Sex (%)				0.094
Male	29 (85.3)	18 (78.3)	11 (100.0)
Female	5 (14.7)	5 (21.7)	0 (0.0)
Hepatitis (%)				0.496
C	21 (61.8)	13 (56.5)	8 (72.7)
B	2 (5.9)	2 (8.7)	0 (0.0)
None	11 (32.3)	8 (34.8)	3 (27.3)
Tumor marker
PIVKA-II (AU/ml), median (range)	1130 (16–652,000)	227.5 (16–65,200)	1640 (22–346,000)	0.118
AFP (ng/ml), median (range)	23.9 (1.8–208,700)	11.7 (1.8–11,400)	75 (16.1–208,700)	0.004**
Liver damage (%)				0.422
A	30 (88.2)	21 (91.3)	9 (81.8)
B	4 (11.8)	2 (8.7)	2 (18.2)
Child-Pugh classification (%)				0.422
A	30 (88.2)	21 (91.3)	9 (81.8)
B	4 (11.8)	2 (8.7)	2 (18.2)
LHL₁₅, median (range)	0.916 (0.767–0.970)	0.910 (0.825–0.970)	0.918 (0.767–0.958)	0.684
ICG-R₁₅ (%), median (range)	13 (4–31)	14 (4–31)	13 (5–27)	0.935
Diabetes mellitus (Yes, %)	13 (38.2)	8 (34.8)	5 (45.5)	0.549
Hepatectomy (%)				0.582
Anatomical	32 (94.1)	22 (95.7)	10 (90.9)
Non anatomical	2 (5.9)	1 (4.3)	1 (9.1)
Area of hepatectomy (%)				0.530
Hr0	2 (5.9)	1 (4.3)	1 (9.1)
HrS	3 (8.8)	3 (13.0)	0 (0.0)
Hr1	14 (41.2)	10 (43.5)	4 (36.4)
Hr2	15 (44.1)	9 (39.1)	6 (54.5)
Operative time (min), median (range)	370 (180–720)	390 (210–720)	340 (180–475)	0.230
Blood loss (ml), median (range)	375 (30–4,363)	400 (75–4,363)	200 (30–1,645)	0.515
Postoperative complication (%)	14 (41.2)	9 (39.1)	5 (45.5)	0.726
Postoperative length of stay (days), median (range)	18 (11–46)	18 (11–46)	18.5 (14–35)	0.729
Macroscopical classification of tumor (%)				0.155
Single nodular type	10 (29.4)	9 (39.1)	1 (9.1)
Single nodular with extranodular growth type	12 (35.5)	8 (34.8)	4 (36.4)
Confluent multinodular type	11 (32.4)	5 (21.7)	6 (54.5)
Invasive type	1 (2.9)	1 (4.3)	0 (0.0)
Tumor size (mm), median (range)	49 (22–150)	42 (22–150)	58 (30–90)	0.103
Microvascular invasion (Yes, %)	24 (70.6)	14 (60.9)	10 (90.9)	0.397
Formation of capsule (Yes, %)	11 (32.4)	10 (43.5)	1 (9.1)	0.004**
Number of tumor (%)				0.251
1	27 (79.4)	17 (73.9)	10 (90.9)
≧2	7 (20.6)	6 (26.1)	1 (9.1)
Tumor differentiation (%)				0.582
Well	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
Moderate	32 (94.1)	22 (95.7)	10 (90.9)
Poor	2 (5.9)	1 (4.3)	1 (9.1)

Abbreviations: NERG, not early recurrence group; ERG, early recurrence group. Statistically significant; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001

Fig. 2

ROC curve of AFP for predicting early recurrence in 34 patients with stage III and IVa HCC. The high sensitivity (0.727), specificity (0.728) and odds ratio (5.9) showed 43 ng/ml to be the cutoff point.

ERGの3年生存率は30.6%でNERGの90.8%に対して有意に低い結果（P<0.001）であり，生存期間中央値も13か月と非常に短い結果であった（Fig. 3）．

Fig. 3

The survival curves for ERG and NERG. The 3-year survival rate for the NERG group was significantly longer than that for the ERG group (P<0.001***). Statistical significance; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001

考察

第18回全国原発性肝癌追跡調査報告²⁾では，ここ20年で全肝細胞癌の5年生存率は約4倍（9.5%→39.3%）と飛躍的に上昇した．なかでも初回治療として肝切除術を行った症例の5年生存率は54.2%であり，肝切除術の治療効果の高さが示された結果ともいえる²⁾．

しかし，肝切除術を行った症例にも術後1年や2年という短期間で死亡する症例が11～22%程度存在しており，その死因の大部分は再発である⁴⁾⁵⁾．早期再発因子として，系統的切除の有無，腫瘍径，腫瘍個数，脈管侵襲の有無，AFP値，核分裂の程度などが報告されている^1)4)～6)．これらは，肝癌診療ガイドラインで推奨（グレードB）されている予後因子のstage分類や脈管侵襲，肝機能，腫瘍数と類似しており，早期再発の有無が予後と密接に関連していることが示唆される⁷⁾．

本検討では，stage III，IVaが有力な早期再発因子となったが，原発性肝癌取扱い規約でのstage決定因子には腫瘍径，腫瘍個数，脈管侵襲の有無が含まれており，これまでの報告を考慮すれば，当然ともいえる結果であった．

しかし，stage III，IVaであっても早期再発せず長期生存が得られている症例も存在しており，今回はさらなる検討として，stage III，IVa症例のみでのERGとNERGの比較を追加した（Table 4）．結果，多変量解析では有意差を見出せなかったが，単変量解析で有意差を認めたAFP≥43 ng/mlと被膜なしは，stage III，IVa症例において，より早期再発を予測させる因子として，日常診療の一助になりうると思われた．

早期再発を予測する因子として，臨床病理組織学的検討以外に，以前より，血中循環腫瘍細胞（circulating tumor cells；以下，CTCと略記）の関与が指摘されている．Pantelら⁸⁾は，肝細胞癌より放出されたCTCが他臓器に蓄積すると遠隔転移が生じ，CTCが肝臓に蓄積すれば肝内転移が形成されると報告している．肝細胞癌に起因するCTCを検出するために血中AFP mRNA^9)～12)やalubumin mRNA¹³⁾¹⁴⁾などをマーカーとし，血中濃度と肝切除後の再発率や生存率に関する報告が多数存在する．いずれの報告も血中濃度が高ければ再発率も死亡率も高くなるとするものであるが，マーカーは肝硬変患者や肝細胞癌を有しない患者の血中にも存在しており，肝細胞癌に特異的でないことが問題点である．近年はCTC中の癌幹細胞（cancer stem cell；以下，CSCと略記）が再発や転移において重要な役割を果たしているとする仮説が有力であり¹⁵⁾，肝細胞癌に特異的な血中CSCのマーカーに関する研究が盛んに行われている．これまで，CD133陽性細胞^16)～18)，CD90陽性細胞¹⁹⁾，CD44陽性細胞²⁰⁾などが肝細胞癌幹細胞としての性質を有することが報告されており，術前に血中CSC濃度を測定することで，肝切除術後の再発を予測できるとする報告がある²¹⁾．これらバイオマーカーの研究が進んでいるが，現在のところ一般的ではないのが現状であり，今後さらなる研究が期待される．

ここで，最大の問題は早期再発が予測される症例にどのように対処するかである．患者や家族へ早期再発の危険性が高く，予後も厳しいという情報提供ができることは重要なことであるが，治療法の選択に関しては明確な方針はない．

本検討での早期再発例の切除後3年生存率は30.6%で，第18回全国原発性肝癌追跡調査報告²⁾の局所療法の累積3年生存率68.6%や肝動脈塞療法栓療法の43.2%よりも不良な結果であり，手術が本当に妥当であるのかどうかという点から検討が必要となる．また，早期再発予測症例に対しては手術のみではなく積極的に補助療法を考慮する必要があると考えるが，標準化されたものはない．術前補助化学療法として肝動脈塞栓療法^22)～24)や肝動注化学療法²⁵⁾が，術後補助療法としてINF療法²⁶⁾²⁷⁾や肝動注化学療法²⁵⁾²⁸⁾，養子免疫療法²⁹⁾，acyclic retinoid³⁰⁾³¹⁾などの有効性に関する報告があるが，一方で予後を悪化させる可能性^32)‍～34)も指摘されており，一定の見解を得るには至っていない．少なくとも本検討結果からは手術のみでは早期再発を制御することは難しく，CTCやCSC理論を考慮すれば，補助療法として全身化学療法は必須と考える．今後，大規模臨床試験で補助療法として有効な薬剤が現れることに期待したい．

利益相反：なし

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責任著者(Corresponding author)

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