症例は十二指腸乳頭部腫瘍が指摘された50歳の女性で，生検にてneuroendocrine tumorが疑われた．腹部造影CTでは十二指腸下行脚内腔に突出する腫瘍に加えて水平脚腸管から壁外性進展の疑われる腫瘍性病変を認めたため，十二指腸neuroendocrine tumorと十二指腸消化管間葉系腫瘍疑いとの術前診断で手術を施行した．術中所見では後者は，腸間膜リンパ節転移が疑われたため，膵頭十二指腸切除術で一括切除した．病理組織学的検査では，乳頭部腫瘍内にneuroendocrine tumorとganglioneuromaの混合腫瘍の所見を認め，gangliocytic paragangliomaと診断された．また，腸間膜内腫瘍は同腫瘍のリンパ節転移と診断された．リンパ節転移を伴うgangliocytic paragangliomaは極めてまれなため報告する．
Gangliocytic paraganglioma（以下，GPomaと略記）は十二指腸下行脚に好発する腫瘍であり1)，基本的には良性腫瘍と考えられているが，まれにリンパ節転移を伴うこともあるとされている2)～20)．今回，我々はリンパ節転移を伴った十二指腸原発GPomaの1例を経験したので，若干の文献的考察を加えて報告する．
患者：50歳，女性
主訴：息切れ
既往歴：50歳時，子宮筋腫摘出術
家族歴：父 大腸癌，母 大腸癌，姉 乳癌
現病歴：2012年夏頃より息切れを主訴に近医を受診し，採血にてHb 3.5 g/dlの貧血を認めた．精査にて子宮筋腫と診断され，手術が施行された．術前のスクリーニング検査にて十二指腸乳頭部腫瘍が偶然指摘された．同部位の生検でneuroendocrine tumor（以下，NETと略記）が疑われたため，子宮筋腫の術後に，精査加療目的に当科紹介となった．
入院時現症：身長164.0 cm，体重56.3 kg，黄疸は認めず，腹部に腫瘤を触知しなかった．
入院時検査成績：末梢血検査ではHb 11.8 g/dlと改善が認められた．生化学的血液検査に異常値を認めず．CEA，CA19-9，DUPAN-2，SPAN-1は基準値範囲内であった．
上部消化管X線検査所見：十二指腸下行脚のVater乳頭より肛門側に弧状変形を認めた．さらに，肛門側の水平脚に，非連続性の壁外性圧排所見を認めた（Fig. 1）．
The tumor is identified in the second portion of the duodenum. Extramural compression by another tumor is identified in the third portion of the duodenum.
消化管内視鏡検査所見：Vater乳頭に一致して長径40 mmの腫瘤を認めた（Fig. 2）．生検を施行し免疫組織学的検索を行ったところ，synaptophysin，chromogranin A，NSEが陽性であった．また，Ki67指数が1%未満であり，核分裂像数が1/10 HPF以下であったことからNET（G1）の診断を得た．検査所見上では貧血の原因となりうる持続出血は認められず，初診時の貧血は子宮筋腫によるものと考えられ，同疾患に対する手術により改善したものと思われた．
Endoscopic examination shows an elevated mass measuring 40 mm at the papilla of Vater.
超音波内視鏡検査所見：十二指腸乳頭部に長径40 mm大で，中心に低エコー域を伴う境界明瞭な腫瘍性病変を認めた（Fig. 3）．水平脚の病変は内視鏡が病変部位まで到達できず，観察ができなかった．
Endoscopic US shows a well-circumscribed tumor with a diameter of 40 mm at the papilla of Vater. The tumor contains low echoic area.
腹部造影CT所見：十二指腸乳頭部から下行脚内腔に突出し，造影効果を有する腫瘍性病変を認めた（Fig. 4a）．また，十二指腸水平脚には，同じく造影効果を有し，中心部に一部造影効果の乏しい部分を有する腫瘍性病変を認めた（Fig. 4b）．膵頭実質との境界が明瞭で腸管壁との境界が不明瞭なことから，壁外進展を主体とする消化管間葉系腫瘍（gastrointestinal stromal tumor；以下，GISTと略記）が疑われた．
Abdominal enhanced CT shows an enhanced tumor at the second portion of the duodenum (a). Another enhanced tumor which contains a low density area is also found at the third portion of the duodenum (b).
MRI所見：拡散強調画像では両腫瘍ともに高信号を呈し，MRCPでは主膵管や総胆管の拡張は認められなかった．
以上の所見から，十二指腸乳頭原発のNETとGIST疑いの十二指腸腫瘍の術前診断となった．NETに関しては，腫瘍径が10 mm以上であり，Vater乳頭に一致した病変であったことから，リンパ節郭清を伴った膵頭十二指腸切除術が必要であると判断した．また，GIST疑いの十二指腸腫瘍に関しては，同術式における切除範囲に含まれると判断され，手術を施行した．
手術所見：十二指腸下行脚の腫瘍は可動性のある弾性軟の腫瘍として触知した．GIST疑いの十二指腸腫瘍はTreitz靱帯（Fig. 5白矢印）よりすぐ口側の水平脚に認めた．辺縁平滑で可動性を有する腸間膜内の病変（Fig. 5黒矢印）であり，腸間膜リンパ節転移と考えられた．術式は予定通り亜全胃温存膵頭十二指腸切除術（II A-1，D2）を施行し，両者を一括切除した．
Intraoperative findings show a soft and movable tumor at the second portion of the duodenum. They also show that the tumor, which was suspected to be duodenal GIST, is a smooth and mobile tumor in the mesentery of the third portion of the duodenum. It is suspected to be a regional lymph node metastasis from the tumor at the second portion of the duodenum.
切除標本所見：十二指腸乳頭（Fig. 6白矢印）に一致して表面平滑で中心部に陥凹を伴う40×25 mm大の隆起性病変を認めた（Fig. 6a）．また，十二指腸水平脚の腸間膜内に，腸管とは明瞭に分かれる腫瘍性病変を認めた（Fig. 6b）．
The resected specimen shows the orifice of the papilla of Vater (white arrow). It shows an elevated mass measuring 40 mm in the second portion of the duodenum, covered with the normal mucosa with depression on the top (a). The extramural mass is also shown in the mesentery of the third portion of the duodenum (b).
病理組織学的検査所見：乳頭部の腫瘍は粘膜下層を中心として内腔側に膨張性に発育し，一部で固有筋層に達していた（Fig. 7a）．類円形の核を有するepithelioid cellが胞巣状に配列し（Fig. 7b黒矢印），それを取り囲むようにspindle cellが増殖していた（Fig. 7b黒矢頭）．また，少数ではあるが，大型のganglion cellも認められた（Fig. 7b白矢頭）．一部ではepithelioid cellのリンパ管侵襲像も認められた（Fig. 7c）．免疫組織学的には，synaptophysin，chromogranin A，NSEがepithelioid cell，ganglion cellで陽性，S-100蛋白はspindle cellのみに陽性を示した．腫瘍内にepithelioid cell，spindle cell，ganglion cellという三つの異なった分化を示す細胞成分を認めたため，GPomaと診断した．また，壁外性に存在した腫瘍性病変はepithelioid cellが認められ，GPomaのリンパ節転移と診断した（Fig. 7d）．また，膵周囲リンパ節（膵癌取扱い規約21)によるNo. 13a）にもリンパ節転移が認められた．患者は現在外来経過観察中であるが，術後18か月無再発生存中である．
(a) Microscopic findings of the tumor at the papilla of Vater show a tumor growth in the submucosal region with extension to the muscularis propria (HE stain, ×100). (b) Epithelioid cells (arrow) are arranged in nests. The cell nests are surrounded by spindle cells (black arrowheads). A small number of ganglion cells (white arrowhead) are also found (HE stain, ×200). (c) Immunohistochemical study shows that tumor cells invaded into the lymphatic lumen (D2-40 stain, ×200). (d) The tumor in the extramural area is diagnosed as metastatic lymph node containing epithelioid cells (HE stain, ×100).
GPomaは十二指腸下行脚に発生するまれな腫瘍であり，1957年にDahlら1)によってganglioneuromaとして初めて報告されて以来，約200例の報告がある22)．Okuboら22)によると腫瘍の発見年齢は15～84歳で平均52.3歳であり，腫瘍径は5.5～100 mmで平均25 mmである．発症契機や主訴は消化管出血や腹痛が多いが，無症状であることも多いため，特徴的なものはないとされている23)．GPomaは一般的に消化管NETの一つとして分類されている．2006年の欧州神経内分泌腫瘍学会のガイドラインでは，壁深達度と転移の有無によって良性腫瘍としてのGPomaと低悪性度腫瘍としてのmalignant GPomaに分類されていた24)．しかし，2010年のWHO分類では，NET（G1，G2），neuroendocrine carcinomaとは別の独立したneuroendocrine neoplasmとして分類されている（Table 1）25)．組織発生については明らかではないが，異所性膵組織による過誤腫である25)26)との報告や，腹側膵原基の内胚葉由来の上皮と神経外胚葉由来のganglionとschwannの過誤腫的増殖が由来である27)との報告など，さまざまな仮説が立てられている．病理組織学的には，上皮様細胞（epithelioid cell），神経節様細胞（ganglion cell），紡錘形細胞（spindle cell）の3種類の異なった分化を示す細胞成分がさまざまな比率で混在している28)．
| Neuroendocrine tumor (NET) | NET G1 (carcinoid) |
| NET G2 | |
| Neuroendocrine carcinoma (NEC) | Large cell NEC |
| Small cell NEC | |
| Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) | |
| EC cell, serotonin-producing NET | |
| Gangliocytic paraganglioma | |
| Somatostatin-producing NET |
GPomaはその多くが良性と考えられているが，リンパ節転移や骨転移29)，局所リンパ節再発6)などの悪性所見を呈する症例も報告されている．Wongら10)は，GPomaの約5%に悪性例がみられると報告している．PubMedでは1950年から2013年，医学中央雑誌では1977年から2013年の期間で「gangliocytic paraganglioma」，「lymph node metastasis」をキーワードに検索を行うと，リンパ節転移を伴うGPomaは19例報告されていた2)～20)．自験例を含む20例を検討すると，男女比は9：11と性差はなく，発生部位はVater乳頭部14例，十二指腸下行脚4例，十二指腸水平脚1例，膵頭部1例であり，全て膵頭部領域の腫瘍であった．腫瘍発見時の平均年齢は46.8歳で，腫瘍径の平均は31.8 mmであり，Okuboらの報告と比較しても，大きな差異は認められないものと思われた．病理組織学的には，転移リンパ節にepithelioid cellとganglion cellとspindle cellの3成分全てが認められた症例が7例，epithelioid cellとganglion cellとspindle cellのうちの2成分が認められた症例が3例，epithelioid cellのみが認められた症例が7例であり，全例でepithelioid cellが認められていた（Table 2）．Sundararajanら8)は，病理組織学的には上皮成分であるepithelioid cellが転移を来すことがほとんどで，再発例でも大半でepithelioid cellのみが認められると報告している．このことから，epithelioid cellはmalignant potentialを有しており，リンパ節転移を来す危険因子となる可能性が示唆された．
| Case | Author (published year) | Age | Sex | Site of the primary tumor | Size (mm) | Preoperative diagnosis of LN meta. | Operation | Cell type of LN meta. | Recurrence | Prognosis (month) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Büchler2) (1985) | 50 | M | Papilla of Vater | 30 | – | LR | — | – | alive (20) |
| 2 | Inai3) (1989) | 17 | M | Papilla of Vater | 20 | – | PD | EC | – | alive (32) |
| 3 | Hashimoto4) (1992) | 47 | M | Papilla of Vater | 65 | – | PD | EC | – | alive (14) |
| 4 | Takabayashi5) (1993) | 63 | F | Papilla of Vater | 32 | – | PPPD | EC | – | alive (24) |
| 5 | Dookhan6) (1993) | 41 | M | Duodenum* | 25 | – | LR | EC, GC | + | alive (—) |
| 6 | Tomic7) (1996) | 74 | F | Pancreas | 40 | + | PD | — | – | alive (19) |
| 7 | Sandararajan8) (2003) | 67 | F | Duodenum* | 50 | – | PD | EC, SC, GC | – | alive (9) |
| 8 | Bucher9) (2004) | 31 | F | Papilla of Vater | 30 | – | PPPD | — | – | alive (44) |
| 9 | Wong10) (2005) | 49 | F | Papilla of Vater | 14 | – | PPPD | EC, SC, GC | – | alive (12) |
| 10 | Witkiewicz11) (2007) | 38 | F | Papilla of Vater | 15 | – | PPPD | EC, SC | – | alive (—) |
| 11 | Mann12) (2009) | 17 | F | Duodenum** | 30 | – | PPPD | EC, SC, GC | – | alive (7) |
| 12 | Uchida13) (2010) | 67 | F | Duodenum* | 42 | + | SSPPD | EC | – | alive (29) |
| 13 | Okubo14) (2010) | 61 | M | Papilla of Vater | 30 | + | PPPD | EC | – | alive (6) |
| 14 | Saito15) (2010) | 28 | M | Papilla of Vater | 17 | + | PD | EC | – | alive (12) |
| 15 | Rowsell16) (2011) | 52 | F | Papilla of Vater | 10 | – | PD | EC, SC, GC | – | alive (27) |
| 16 | Ogata17) (2011) | 16 | M | Papilla of Vater | 35 | – | PPPD | EC, SC, GC | – | alive (36) |
| 17 | Fiscaletti18) (2011) | 61 | M | Papilla of Vater | 40 | – | PPPD | EC, SC, GC | – | alive (12) |
| 18 | Barret19) (2012) | 51 | F | Papilla of Vater | 40 | + | PD | EC, SC, GC | – | alive (96) |
| 19 | Amin20) (2013) | 57 | M | Papilla of Vater | 30 | + | LR | EC, GC | – | alive (17) |
| 20 | Our case | 50 | F | Duodenum* | 40 | – | PPPD | EC | – | alive (18) |
LN meta.: lymph node metastasis, Duodenum*: 2nd portion of the duodenum, Duodenum**: 3rd portion of the duodenum, LR: local resection, PD: pancreaticoduodenectomy, PPPD: pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy, SSPPD: subtotal stomach-preserving pancreaticoduodenectomy, EC: epithelioid cell, SC: spindle cell, GC: ganglion cell
本疾患における他の転移リスクについては，Okuboら22)はGPoma 173例を検討し，「低年齢発症」，「固有筋層以深の壁深達度」，「女性」の3項目がGPomaにおけるリンパ節転移の独立した危険因子であることを報告している．また，Okuboら22)は免疫組織学的にGPomaにおけるestrogen受容体とprogesterone受容体の発現性を検討し，epithelioid cellにprogesterone受容体が著明に強く発現していることを示した．さらに，Okuboら22)はprogesteroneが神経系細胞の分化および増殖に関与している30)31)ことから，GPomaの悪性化にはprogesteroneが関与し，その結果女性が転移や再発などの悪性化の危険因子になると論じている．しかし，自験例を含む20例の検討では女性11例で男性9例であり，性差や性ホルモンの関与については，今後の症例集積と検討が必要であると考えられた．
GPoma切除後の長期予後に関してはいまだ明らかではないが，これまでにGPomaでの死亡報告はなく，生命に直結する臓器障害を来す転移や再発報告もないことから，疾患の予後としては良好とされている15)．また，前述のリンパ節転移を伴うGPoma 19例において，術後に再発や転移を来したものは初回手術として腫瘍核出術を施行した1例のみであり6)，その他の18例では膵頭十二指腸切除術が施行されており，平均観察期間23.8か月で再発や転移を認めていない．自験例も術後18か月で転移や再発所見は認められていない．十二指腸乳頭部GPomaの手術術式については統一した指針がないのが現状であるが，現時点ではリンパ節転移が認められない症例に対しては，良性腫瘍手術に準じて，厳重な経過観察を前提とした局所切除を施行するのが妥当であると考えられる8)13)15)32)．しかし，術前にGPomaの確定診断や所属リンパ節転移の診断を得ることは難しいとされており15)，自験例を含むリンパ節転移を伴うGPoma 20例においても，術前にリンパ節転移を診断できたのは6例（30%）のみであった．したがって，良性もしくは低悪性度の腫瘍であると考えられた場合でも，術前に詳細な画像診断により所属リンパ節転移の有無を検索することは極めて重要であり，悪性が予想される場合や，所属リンパ節転移が疑われる場合は，悪性腫瘍手術に準じたリンパ節郭清を伴う術式を選択するべきであると考えられる．
利益相反：なし
