若年発症の直腸癌を契機にTP53遺伝子変異を持つLi-Fraumeni syndromeの家系と判明した1例

Abstract

患者は17歳の女性で，3か月前からの下腹部痛，血便を主訴に来院した．下部消化管内視鏡検査で直腸S状部に全周性狭窄を認め，生検でadenocarcinomaが認められた．腹部CTで遠隔転移を認めず，cStage IIIaの直腸癌の診断で，腹腔鏡下高位前方切除術を施行した．最終診断はStage IIIbの直腸癌で術後補助化学療法を外来で施行した．若年発症の悪性腫瘍であり，兄が骨肉腫で死亡，母親が上顎骨骨肉腫，右乳癌，延髄神経鞘腫に罹患した家族歴があることから，Li-Fraumeni 症候群の家系の可能性を考え遺伝子解析を行った結果，患者と母親にTP53遺伝子の変異が認められた．同症候群は常染色体優性遺伝の形式をとり，非常にまれであり，世界での報告は400家系程度で，TP53遺伝子の関連が報告されている．若年発症の悪性腫瘍では，遺伝性悪性腫瘍の検索を考慮すべきである．

はじめに

Li-Fraumeni syndrome（以下，LFSと略記）は家族性にがんを多発する遺伝症候群の一つで，常染色体優性遺伝の形式をとり，世界での報告は400家系程度の非常にまれな疾患である¹⁾．TP53遺伝子の関連が報告されており，LFSの70%に変異を認めるといわれている²⁾．今回，若年発症の直腸癌の治療にあたり，その家族歴からTP53遺伝子変異を持つLFSの家系と診断した症例を経験したため，文献的考察を含め報告する．

症例

患者：17歳，女性

現病歴：3か月前から下腹部痛，血便を認め，症状の増悪のため，当院を受診した．

既往歴：てんかん（3歳）

家族歴：母（52歳；生存）：上顎骨骨肉腫（39歳），右乳癌（42歳），延髄神経鞘腫（51歳）．長兄（15歳；死亡）：骨肉腫（15歳）．祖母（母方）（死亡）：乳癌（45歳）．曾祖母（母方）（死亡）：大腸癌（35歳）．（Fig. 1）

Fig. 1 

Pedigree of the family. LFS: Li-Fraumeni syndrome, LFL: Li-Fraumeni-like syndrome, PMH: past medical history, BC: breast cancer, OS: osteosarcoma, CRC: colorectal cancer.

検査結果：腫瘍マーカー：CEA 2.6 ng/ml，CA19-9 39.6 U/ml.

上部消化管内視鏡検査所見：異常所見なし．

下部消化管内視鏡検査所見：直腸S状部（AV 10 cm）に全周性狭窄を伴う3型腫瘤あり．生検の結果，adenocarcinomaと診断された（Fig. 2）．

Fig. 2 

Colonoscopic findings. Colonoscopy shows a type 3 tumor in the rectosigmoid colon.

胸腹部CT所見：直腸S状部に腫瘤性病変があり，傍腸管リンパ節腫脹を認め，リンパ節転移を疑った．明らかな遠隔転移は認めなかった（Fig. 3a, b）．

Fig. 3 

a: Pelvic CT. Luminal hypertrophy (yellow circle) is found around the entire periphery of the rectosigmoid colon. b: CT-colonography. Colonography shows an “apple-core” lesion (yellow circle) at the rectosigmoid colon.

腹部MRI所見：直腸S状部にT1，T2強調画像でともにやや高信号，拡散強調画像で高信号の腫瘤を認めた．

PET-CT所見：直腸S状部にFDGの集積亢進を認めた．リンパ節や他部位への明らかな集積は認めなかった．

入院経過：直腸癌（RS，Circ 3型，cT3（SS），cN1，cM0，cStage IIIa）の診断で，腹腔鏡下高位前方切除術（D3（AN4））を施行した．術後は良好に経過し，第16病日退院となった．

肉眼所見：直腸S状部に30×35 mm大のtype 3の全周性病変を認めた（Fig. 4）．

Fig. 4 

Macroscopic findings of resected specimen. A type 3 tumor can be seen in the rectosigmoid colon.

病理組織学的検査所見：組織学的には癌胞巣は手繋ぎ状の形態を示し，間質成分を多く認め，胃癌に類似した病理像を示した（Fig. 5A）．TP53免疫組織染色では腫瘍細胞核内で強陽性となっているほか，間質でも陽性であった（Fig. 5B）．非癌部の細胞核内においてもTP53は陽性であった（Fig. 5C, D）．

Fig. 5 

Pathological findings. A, C: HE staining of colon tumor (×100, ×400, respectively). The colon tumor histopathologically shows moderately differentiated adenocarcinoma. B, D: TP53 immunostaining (×100, ×400, respectively). TP53 immunoreactivity strongly appears in the nucleus of the cancer tissue and adjacent normal colon mucosa.

Tubular adenocarcinoma，moderately differentiated，30×35 mm，type 3，pT4a（SE），tub2～por，int～sci，INFc，ly1，v1，PN1，pPM0（35 mm），pDM0（70 mm），pN2（6/27）pStage IIIb．

外来経過：患者本人が若年発症の悪性腫瘍であり，母親に上顎骨骨肉腫，右乳癌，延髄神経鞘腫，長兄に骨肉腫，母方祖母に乳癌という家族歴があるため，遺伝性悪性腫瘍の可能性を考え，診断基準に照らしあわせたところ，患者本人は該当しないものの，母親はLFSと診断した．同症候群は常染色体優性遺伝の形式をとるため，母親，患者本人の同意を得て，遺伝子検査を施行した．その結果，両者ともにRT-PCR/direct sequence法でTP53遺伝子Exon10 Codon 337 CGC（Arg）→TGC（Cys）のmissense mutationを認めた．ゲノムDNAのPCR/direct sequence法においても同様の結果であった．

患者本人は進行直腸癌術後補助化学療法として，CapeOX療法を施行した．途中，有害事象（末梢神経障害；grade 2）が出現したため，oxaliplatinを中止したが，capecitabineの内服は合計6か月間継続した．現在再発を認めておらず，直腸癌再発含め，他の悪性腫瘍の早期発見目的に外来通院中である．

考察

LFSは1969年にLiおよび，Fraumeniらにより報告された症候群¹⁾で，家族性にがんを多発する遺伝症候群の一つである．世界での報告は400家系程度の非常にまれな疾患で，常染色体優性遺伝の形式をとる．現在，関連が報告されている遺伝子はTP53遺伝子のみであり³⁾，LFSの患者の約70%，その類縁症候群であるLi-Fraumeni like syndrome（以下，LFLと略記）の約20%の家系は，生殖細胞系列にこのTP53遺伝子の異常を有している^2)～7)．LFS，LFLの診断に関して（Table 1）⁸⁾，本症例では，患者の母が古典的LFSの診断基準を満たしているが，患者本人は，LFS，LFLともに診断基準を満たしていない．しかし，患者本人は17歳と非常に若年で直腸癌を発症し，TP53遺伝子のミスセンス変異を有しており，今後，45歳未満に肉腫，脳腫瘍，副腎皮質癌などが発症した場合には，LFS，あるいはLFLと診断されることになる．

Table 1  Diagnostic criteria for Li-Fraumeni syndrome and Li-Fraumeni like syndrome

Criteria	Description
Classic Li-Fraumeni syndrome	• A proband with
	• a sarcoma diagnosed before age 45 years, AND
	• A first-degree relative with any cancer before age 45 years, AND
	• A first- or second-degree relative with any cancer before age 45 years or a sarcoma at any age
Li-Fraumeni like syndrome	Birch definition:
	• A proband with any childhood cancer or sarcoma, brain tumor, or adrenocortical carcinoma diagnosed before age 45 years, AND
	• A first- or second-degree relative with a typical LFS cancer (sarcoma, breast cancer, brain tumor, adrenocortical carcinoma, or leukemia) at any age, AND
	• A first- or second-degree relative with any cancer before age 60 years
	Eeles definition:
	• Two first- or second-degree relatives with LFS-related malignancies at any age
Chompret criteria	• A proband with:
	• a tumor belonging to the LFS tumor spectrum (soft tissue sarcoma, osteosarcoma, brain tumor, pre-menopausal breast cancer, adrenocortical carcinoma, leukemia, or bronchoalveolar lung cancer) before age 46 years, AND
	• At least one first- or second-degree relative with an LFS tumor (except breast cancer if the proband has breast cancer) before age 56 years or with multiple tumors, OR
	• A proband with multiple tumors (except multiple breast tumors), two of which belong to the LFS tumor spectrum and the first of which occurred before age 46, OR
	• A proband who is diagnosed with adrenocortical carcinoma or choroid plexus tumor, irrespective of family history

LFSには四つの特徴的な悪性腫瘍が存在する．頻度の高い順に，閉経前乳癌，肉腫，脳腫瘍，副腎皮質癌となっており，それらでLFSに関連する腫瘍全体の約80%を占める^5)6)9)10)．また，その他にも，白血病，気管支肺胞がん，大腸がん，皮膚がん，胃がん，卵巣がんはそれぞれ，平均発症年齢よりも若年で診断されるとの報告がある^{5)～7)11)～13)}．Wongら¹¹⁾は，LFS registry内の古典的LFS患者397名，64家系において50歳以前に大腸がんと診断されたのは，11名（2.8%），10家系（15.6%）と報告している．それらの患者の大腸がん診断時の平均年齢は33歳で，うち4名は20歳以下という非常に若年で診断されていた．また，10家系のうちで，遺伝子解析が行われていた8家系では，全ての家系にTP53遺伝子の変異を認めた．古典的LFS でTP53遺伝子の変異を持つ患者は，大腸がんを若年で発症しやすい可能性が指摘されている．若年発症の大腸がんを認めた際には，入念な家族歴の聴取を行い，Lynch 症候群，家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis；以下，FAPと略記）の他に，LFSの可能性も考慮する必要がある．

TP53遺伝子解析に関しては，National Comprehensive Cancer Networkのガイドライン¹⁴⁾では，LFS，LFLの患者，または，30歳未満で乳がんと診断され，BRCA1/2の変異を確認できない患者に対しての遺伝子検査を推奨している．大腸がんの観点からいえば，50歳未満でLFSに関連する悪性腫瘍の家族歴がある場合や，25歳未満の非常に若年の発症で，悪性腫瘍罹患の家族歴がなくともFAPの原因遺伝子の変異を認めない場合は，TP53遺伝子の解析を考慮すべきであるとの報告も存在する¹¹⁾．本症例は家族歴の聴取により患者の母親を古典的LFSと診断したことにより，患者のTP53遺伝子の解析を施行したが，家族歴を認めない場合でも，17歳と非常に若年であることから，FAPやLFSなどの遺伝性腫瘍の可能性を検討すべきと考える．

一般人口の発がんリスクが40歳までに約1%，60歳までに約10%と算定されているのに対して¹⁵⁾，LFSの発がんリスクは30歳までに50%，60歳までに90%と非常に高率である¹⁶⁾．また，多発性に発がんするリスクも高く，2種類の悪性腫瘍を発症するリスクは57%，3種類の悪性腫瘍を発症するリスクは38%と推測されている¹⁷⁾．それゆえ，早期発見が非常に重要となり，トロント小児病院の報告で，LFSのサーベイランスの臨床的意義が示されたこともあり¹⁸⁾，本邦でもサーベイランスプロトコールが構築中である（Table 2）¹⁹⁾．また，LFSは放射線による二次性悪性腫瘍の合併が知られており，超音波やMRIなどのmodalityを用いたスクリーニングを行うなど，可能なかぎり放射線被曝を避けることも一次予防として重要である²⁰⁾．さらに，近年2型糖尿病治療薬であるメトホルミンが発がんリスクを下げる可能性があるとして注目を集めている^21)～23)．メトホルミンはミトコンドリア内の過度な酸化的リン酸化を抑制する作用があり²⁴⁾，メトホルミン使用の糖尿病患者は発がんリスクが低いという報告も存在している²²⁾．TP53遺伝子変異によりautophagy機能が低下しているLFS患者においては，細胞内代謝を調整する作用を持つメトホルミンは発がんリスクを低下させる可能性がある²⁵⁾として，現在，臨床試験が進行中である²⁶⁾．

Table 2  Surveillance strategy for individuals with germline TP53 mutations

Children

Adrenocortical carcinoma

Ultrasound of abdomen and pelvis every 4 months

Complete urinalysis every 4 months

Blood tests every 4 months:    β-human chorionic gonadotropin, alpha-fetoprotein, 17-OH-progesterone, testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione

Brain tumour

Annual brain MRI

Soft tissue and bone sarcoma

Annual rapid total body MRI

Leukaemia or lymphoma

Blood test every 4 months:    complete blood count, erythrocyte sedimentation rate, lactate dehydrogenase, etc

Adults

Breast cancer

Monthly breast self-examination starting at age 18 years

Clinical breast examination twice a year, starting at age 20–25 years, or 5–10 years before the earliest known breast cancer in the family

Annual mammography and breast MRI screening starting at age 20–25 years, or at earliest age of onset in the family

Consider risk-reducing bilateral mastectomy

Brain tumour

Annual brain MRI

Soft tissue and bone sarcoma

Annual rapid total body MRI

Ultrasound of abdomen and pelvis every 6 months

Colon cancer

Annual fecal occult blood test beginning at age 20 years

Annual colonoscopy beginning at age 40 years, or 10 years before the earliest known colon cancer in the family

Melanoma

Annual dermatological examination

Leukaemia or lymphoma

Blood test every 4 months:    complete blood count, erythrocyte sedimentation rate, lactate dehydrogenase, etc

Gastric cancer

Annual esophagogastroduodenoscopy beginning at age 40 years, or 10 years before the earliest known gastric cancer in the family

Lung cancer

Annual chest Xray and sputum cytology beginning at age 40 years, or 10 years before the earliest known lung cancer in the family

2011年の報告では，大腸悪性腫瘍は年間約12.5万人の罹患数で，我が国全体で2番目に多い悪性腫瘍であり，2015年の予測では，年間約13.5万人まで増加し，全体で一番多い悪性腫瘍となる¹⁵⁾．本邦でのLFSと大腸悪性腫瘍の合併を医学中央雑誌で検索した（検索語句：「Li Fraumeni syndrome」，「大腸がん」，1977年～2015年6月，会議録含む）（Table 3）^27)～33)．7例と非常に少ないが，発症年齢は，若年者から中年まで幅広く分布しており，進行度や部位も症例によって異なる．また，多発大腸癌，重複癌も多く認められるのが，本症候群の特徴といえるであろう．さらに，LFS，LFLの診断前であったため，放射線治療を施行している症例も存在しており，本症候群の特徴の周知は重要なことである．遺伝性悪性腫瘍では，若年からさまざまな臓器で悪性腫瘍が発生する可能性があるため，一次予防，二次予防ともに重要であり，若年発症の大腸悪性腫瘍を認めた際には，家族歴の入念な聴取はもちろんのこと，家族歴を認めない場合でも，遺伝性悪性腫瘍の検索を考慮することが重要と考える．

Table 3  Reported cases of colorectal cancer in LFS/LFL patients in Japan

No	Author/Year	Age/Sex	Diagnosis	TP53 mutation	Location	Stage	Operation	CT	RT	Other cancers	Prognosis
1	Ishikawa27)/ 2006	52/F	LFS	NA	Transverse colon, rectum	NA	+ (unspecified)	NA	NA	BC, OS	Survive
2	Izawa28)/ 2008	29/F	LFS	c.659A>C	Sigmoid colon	NA	SC	*	*	BC, OS, MFH, LC	Dead
3	Yoshimura29)/ 2013	27/M	LFL	c.248C>T	Colon (unspecified), rectum	NA	+ (unspecified)	*	*	OS, leukemia, HCC, menigioma	Dead
4	Masuda30)/ 2014	49/F	LFS	NA	Proctos	II	AR	—	—	BC, OS, leukemia, GC	Survive
5	Yamagami31)/ 2014	11/M	LFS	NA	Transverse colon	IV	LHC	NA	NA	NA	Survive
6	Kurahashi32)/ 2014	34/F	LFS	+ (unspecified)	Multiple in the colorectum	NA	STP	NA	NA	BC, OS	Survive
7	Tachika33)/ 2015	30’s/F	LFS	+ (unspecified)	Multiple in the colorectum	I	TP	—	—	BC, OS	Survive

LFS: Li-Fraumeni syndrome, LFL: Li-Fraumeni like syndrome, CT: chemotherapy, RT: radiation therapy, NA: not addressed, TP: total proctectomy, STP: subtotal proctectomy, LHC: left hemicolectomy, AR: anterior resection, SC: sigmoid colectomy, BC: breast cancer, OS: osteosarcoma, GC: gastric cancer, HCC: hepatocellular carcinoma, MFH: malignant fibrous histiocytoma, LC: lung cancer, *: received for other cancers

利益相反：なし

文献

• 1)   Li  FP,  Fraumeni  JF. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969 Oct;71(4):747–752.
• 2)   Malkin  D,  Li  FP,  Strong  LC,  Fraumeni  JF,  Nelson  CE,  Kim  DH, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science. 1990 Nov;250(4985):1233–1238.
• 3)   Varley  JM,  McGown  G,  Thorncroft  M,  Santibanez-Koref  MF,  Kelsey  AM,  Tricker  KJ, et al. Germ-line mutations of TP53 in Li-Fraumeni families: an extended study of 39 families. Cancer Res. 1997 Aug;57(15):3245–3252.
• 4)   Varley  JM. Germline TP53 mutations and Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2003 Mar;21(3):313–320.
• 5)   Olivier  M,  Goldgar  DE,  Sodha  N,  Ohgaki  H,  Kleihues  P,  Hainaut  P, et al. Li-Fraumeni and related syndromes: correlation between tumor type, family structure, and TP53 genotype. Cancer Res. 2003 Oct;63(20):6643–6650.
• 6)   Gonzalez  KD,  Noltner  KA,  Buzin  CH,  Gu  D,  Wen-Fong  CY,  Nguyen  VQ, et al. Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations. J Clin Oncol. 2009 Mar;27(8):1250–1256.
• 7)   Palmero  EI,  Achatz  MI,  Ashton-Prolla  P,  Olivier  M,  Hainaut  P. Tumor protein 53 mutations and inherited cancer: beyond Li-Fraumeni syndrome. Curr Opin Oncol. 2010 Jan;22(1):64–69.
• 8)   Sorrell  AD,  Espenschied  CR,  Culver  JO,  Weitzel  JN. Tumor protein p53 (TP53) testing and Li-Fraumeni syndrome: current status of clinical applications and future directions. Mol Diagn Ther. 2013 Feb;17(1):31–47.
• 9)   Li  FP,  Fraumeni  JF,  Mulvihill  JJ,  Blattner  WA,  Dreyfus  MG,  Tucker  MA, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res. 1988 Sep;48(18):5358–5362.
• 10)   Lynch  HT,  Mulcahy  GM,  Harris  RE,  Guirgis  HA,  Lynch  JF. Genetic and pathologic findings in a kindred with hereditary sarcoma, breast cancer, brain tumors, leukemia, lung, laryngeal, and adrenal cortical carcinoma. Cancer. 1978 May;41(5):2055–2064.
• 11)   Wong  P,  Verselis  SJ,  Garber  JE,  Schneider  K,  DiGianni  L,  Stockwell  DH, et al. Prevalence of early onset colorectal cancer in 397 patients with classic Li-Fraumeni syndrome. Gastroenterology. 2006 Jan;130(1):73–79.
• 12)   Masciari  S,  Dewanwala  A,  Stoffel  EM,  Lauwers  GY,  Zheng  H,  Achatz  MI, et al. Gastric cancer in individuals with Li-Fraumeni syndrome. Genet Med. 2011 Jul;13(7):651–657.
• 13)   Walsh  T,  Casadei  S,  Lee  MK,  Pennil  CC,  Nord  AS,  Thornton  AM, et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Nov;108(44):18032–18037.
• 14)  National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology V.1.2012: Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian. 2012 [Accessed September 23, 2015]. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf
• 15)  がん情報サービス．最新がん統計．[Accessed September 23, 2015]. Available from http://ganjoho.jp/public/statistics/pub/statisticsol.html.
• 16)   Lustbader  ED,  Williams  WR,  Bondy  ML,  Strom  S,  Strong  LC. Segregation analysis of cancer in families of childhood soft-tissue-sarcoma patients. Am J Hum Genet. 1992 Aug;51(2):344–356.
• 17)   Malkin  D. Li-fraumeni syndrome. Genes Cancer. 2011 Apr;2(4):475–484.
• 18)   Villani  A,  Tabori  U,  Schiffman  J,  Shlien  A,  Beyene  J,  Druker  H, et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):559–567.
• 19)   舩戸  道徳， 近藤  直実．【家族性腫瘍に関する新知見】Li-Fraumeni症候群の新知見．癌と化学療法．2013;40(2):148–153.
• 20)   Hwang  SJ,  Lozano  G,  Amos  CI,  Strong  LC. Germline p53 mutations in a cohort with childhood sarcoma: sex differences in cancer risk. Am J Hum Genet. 2003 Apr;72(4):975–983.
• 21)   Niraula  S,  Dowling  RJ,  Ennis  M,  Chang  MC,  Done  SJ,  Hood  N, et al. Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study. Breast Cancer Res Treat. 2012 Oct;135(3):821–830.
• 22)   Lee  JH,  Jeon  SM,  Hong  SP,  Cheon  JH,  Kim  TI,  Kim  WH. Metformin use is associated with a decreased incidence of colorectal adenomas in diabetic patients with previous colorectal cancer. Dig Liver Dis. 2012 Dec;44(12):1042–1047.
• 23)   Higurashi  T,  Hosono  K,  Takahashi  H,  Komiya  Y,  Umezawa  S,  Sakai  E, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):475–483.
• 24)   Skinner  HD,  McCurdy  MR,  Echeverria  AE,  Lin  SH,  Welsh  JW,  O’Reilly  MS, et al. Metformin use and improved response to therapy in esophageal adenocarcinoma. Acta Oncol. 2013 Jun;52(5):1002–1009.
• 25)   Buzzai  M,  Jones  RG,  Amaravadi  RK,  Lum  JJ,  DeBerardinis  RJ,  Zhao  F, et al. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth. Cancer Res. 2007 Jul;67(14):6745–6752.
• 26)  National Institutes of Health Clinical Center. A pilot study of metformin in patients with a diagnosis of Li-Fraumeni syndrome. [Accessed September 23, 2015]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01981525.
• 27)   石川  敏昭， 吉村  哲則， 飯田  聡， 植竹  宏之， 樋口  哲郎， 安野  正道，ほか．多発大腸癌を発症したLi-Fraumeni症候群の1例．家族性腫瘍．2006;6(2):A43．
• 28)   Izawa  N,  Matsumoto  S,  Manabe  J,  Tanizawa  T,  Hoshi  M,  Shigemitsu  T, et al. A Japanese patient with Li-Fraumeni syndrome who had nine primary malignancies associated with a germline mutation of the p53 tumor-suppressor gene. Int J Clin Oncol. 2008;13(1):78–82.
• 29)   吉村  淳一， 棗田  学， 西平  靖， 西山  健一， 斉藤  明彦， 岡本  浩一郎，ほか．白血病に対する全脳脊髄照射後に頭蓋内外に進展する骨肉腫を生じたLi-Fraumeni類縁症候群の1例．Neurological Surgery．2013;41(6):499–505.
• 30)   升田  貴仁， 早田  浩明， 滝口  伸浩， 外岡  亨， 山本  宏， 宮崎  勝．Pagetoid spreadを伴う肛門管癌を発症したLi-Fraumeni syndromeの1例．日本臨床外科学会雑誌．2014;75(6):1647–1652.
• 31)   山上  英樹， 益子  博幸， 高橋  昌宏， 石津  寛之， 秦  庸荘， 田中  浩一，ほか．Li-Fraumeni症候群の小児に発生した横行結腸癌に対し腹腔鏡下大腸切除術を施行した1例．日本臨床外科学会雑誌．2014;75(増刊):371.
• 32)   倉橋  真太郎， 木下  敬史， 小森  康司， 木村  賢哉， 川合  亮祐， 夏目  誠治，ほか．腹腔鏡下結腸全摘，直腸超低位前方切除術を施行したLi-Fraumeni症候群の1例．日本内視鏡外科学会雑誌．2014;19(7):651.
• 33)   田近  正洋， 田中  努， 石原  誠， 水野  伸匡， 原  和生， 肱岡  範，ほか．多発大腸腫瘍を併発したLi-Fraumeni症候群の1例．家族性腫瘍．2015;15(2):A53.